腎移植術(shù)后肺孢子菌肺炎感染與CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性

喻博，邱濤，鄒寄林，王天宇，張亞龍，孔晨陽(yáng)，郭嘉瑜（武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科，湖北 武漢 430060）

肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP）是由耶氏肺孢子菌引起的在免疫缺陷患者中典型的機(jī)會(huì)性感染之一［1］。隨著器官移植手術(shù)的廣泛開(kāi)展，免疫抑制劑的應(yīng)用日益增多，PCP 的發(fā)生率逐年上升［2］。尤其是在腎移植受者術(shù)后，PCP 具有較高的發(fā)病率［3-4］。PCP 發(fā)病早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，以發(fā)熱、干咳、氣緊為癥狀，癥狀呈進(jìn)行性加重［5-6］，臨床診斷依賴于臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查結(jié)合，確診需檢出病原體，易造成漏診和誤診［7-8］。CD4 細(xì)胞主要是T 淋巴細(xì)胞，它在很大程度上反映了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，在判斷PCP的進(jìn)展和治療指導(dǎo)上有重要意義。本文主要通過(guò)分析在根據(jù)CD4 數(shù)量分組的不同PCP 患者的住院天數(shù)、吸氧天數(shù)、肺部炎癥吸收天數(shù)，來(lái)研究腎移植術(shù)后PCP 感染患者與CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科2019 年4 月至2020 年3 月收治腎移植術(shù)后1 年內(nèi)患者。腎移植術(shù)后PCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 有腎移植手術(shù)史；② 有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣緊等臨床表現(xiàn)；③ 呼吸道標(biāo)本肺孢子菌檢測(cè)陽(yáng)性（染色鏡檢或核酸檢測(cè)）；④ 影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)支持及臨床治療有效。

納入標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的①、② 項(xiàng)，③、④ 項(xiàng)至少符合其中一項(xiàng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非腎移植患者；② 既往有PCP 感染病史；③ 僅呼吸道有肺孢子菌定植，未達(dá)到PCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；④ 臨床資料缺失。

1.2 研究方法：通過(guò)武漢大學(xué)人民醫(yī)院信息系統(tǒng)收集患者人群統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床癥狀、其他輔助檢查（如影像學(xué)檢查）、臨床治療和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等資料。對(duì)我科2019 年4 月至2020 年3 月收治的134 例腎移植術(shù)后PCP 感染患者，檢測(cè)CD4 細(xì)胞數(shù)量。分析肺孢子菌肺炎發(fā)病率與CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)是否具有相關(guān)性，再以CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)500 為分組標(biāo)準(zhǔn)，以t 檢驗(yàn)分析兩組患者的住院天數(shù)、吸氧天數(shù)、肺部炎癥吸收天數(shù)等相關(guān)指標(biāo)，探究CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺孢子菌肺炎轉(zhuǎn)歸與預(yù)后之間的關(guān)系（表1）。

表1 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分組情況

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩樣本間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析： 共納入武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科收治的134 例腎移植術(shù)后患者，其中男性84 例，女性50 例；年齡16 ～ 67 歲，平均年齡（44.5±11.6）歲。通過(guò)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選出53 例PCP患者，其中男性35例 （66%），女性18例 （34%）。感染PCP 患者與未感染PCP 患者一般情況如表2所示。兩組病例一般資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 感染PCP 組與未感染PCP 組一般資料

2.2 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與PCP 發(fā)病率之間的相關(guān)性：把134 例腎移植術(shù)后患者按照其CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)分成3 組，分別為CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 個(gè)/μl，101 ～200 個(gè)/μl，≤ 100 個(gè)/μl。根 據(jù) 上 述 診 斷 標(biāo)準(zhǔn)，有53 例確診PCP 感染，其中CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 個(gè)/μl 感染22 例，占比0.237；CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)101 ～ 200 個(gè)/μl 組 感 染18 例，占 比0.720；CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≤ 100 個(gè)/μl 組感染13 例，占比0.813。如表3 所示。

表3 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)各分組感染PCP 情況

2.3 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與PCP 預(yù)后之間的相關(guān)性：進(jìn)一步分析CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與PCP 預(yù)后之間的相關(guān)性。把53 例PCP 感染患者按照CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)分組分別計(jì)算其平均住院天數(shù)、平均吸氧天數(shù)、平均病灶吸收天數(shù)等預(yù)后相關(guān)指標(biāo)。如表4 所示。再將3 組數(shù)據(jù)兩兩進(jìn)行雙樣本的異方差t 檢驗(yàn)分析，結(jié)果顯示各個(gè)指標(biāo)間的t 檢驗(yàn)分析P 值均大于0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如表5、表6、表7 所示。

表4 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)各分組PCP 感染者預(yù)后情況 （±s）

表4 CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)各分組PCP 感染者預(yù)后情況 （±s）

CD4+ T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（個(gè)/μl）平均住院天數(shù)（d）平均吸氧天數(shù)（d）平均病灶吸收天數(shù)（d）＞200 32.3±11.7 9.4±7.1 26.4±12.7 101～200 31.3±9.8 13.1±7.7 22.9±12.1≤ 100 29.4±13.6 9.9±9.1 18.4±15.8

表5 雙樣本的異方差t 檢驗(yàn)分析（平均住院天數(shù)）

表6 雙樣本的異方差t 檢驗(yàn)分析（平均吸氧天數(shù)）

表7 雙樣本的異方差t 檢驗(yàn)分析（平均病灶吸收天數(shù)）

3 討 論

器官移植作為各器官終末期疾病的最后手段也是最有效的手段［9-10］，近年來(lái)發(fā)展迅速，隨著技術(shù)的不斷成熟，越來(lái)越多的生命得到挽救。但器官移植術(shù)后由于免疫抑制劑的應(yīng)用，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降，各種機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的發(fā)病率升高，這是在各種器官移植術(shù)后都不可避免的。PCP 是器官移植術(shù)后患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，主要發(fā)生在腎移植術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)［11］，容易引起呼吸衰竭而成為腎移植術(shù)后患者死亡的主要原因［12-13］。因此，早期診斷和有效治療對(duì)腎移植術(shù)后PCP 患者的預(yù)后至關(guān)重要。

PCP 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）和經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢［4］。腎移植術(shù)后患者在機(jī)體免疫功能受損的情況下，T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)病原體的清除功能顯著降低，寄生于肺組織的肺孢子菌在肺泡腔內(nèi)和肺間質(zhì)內(nèi)大量繁殖，對(duì)肺泡細(xì)胞和肺間質(zhì)產(chǎn)生直接或間接的損傷。因此，PCP 的主要病理改變?yōu)閺浡苑闻輧?nèi)炎性滲出、肺間質(zhì)廣泛增生以及肺泡壁的變性壞死，病程反復(fù)遷延可導(dǎo)致肺組織纖維化，引起低氧血癥或呼吸衰竭。在治療方面，患者確診后均給予復(fù)方磺胺甲唑治療［14］，同時(shí)通過(guò)促進(jìn)排尿、堿化尿液保護(hù)腎臟。中、重度PCP 患者調(diào)整免疫抑制劑用量。合并其他感染時(shí)，給予相應(yīng)抗菌藥物治療［15］。

本組資料顯示，在CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μl，PCP 的發(fā)生率明顯上升，尤其是CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤ 100 個(gè)/μl 時(shí)，其發(fā)生率高達(dá) 81.3%（13/16）。研究表明，當(dāng)患者的CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 個(gè)/μl 時(shí)，PCP 感染的危險(xiǎn)性明顯增加［16］。本組結(jié)果與該文獻(xiàn)報(bào)道相符。CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平較直接地反映了機(jī)體的免疫狀態(tài)，其作為評(píng)價(jià)腎移植術(shù)后的指標(biāo)和監(jiān)測(cè)患者出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和病死率的重要參數(shù)在臨床上有很大意義。在分析CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)PCP 患者預(yù)后的影響中，分別對(duì)患者住院天數(shù)、吸氧天數(shù)、病灶吸收天數(shù)進(jìn)行分析，3 組患者住院天數(shù)兩兩進(jìn)行異方差t 檢驗(yàn)，P 值分別為0.667、0.517、0.779。結(jié)果顯示均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這和我們預(yù)想的結(jié)果有很大出入。我們?cè)俅螌?duì)病歷資料進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于腎移植術(shù)后患者，住院天數(shù)并不能準(zhǔn)確代表其疾病的入院情況，有的患者在感染治療過(guò)程中或者恢復(fù)后發(fā)現(xiàn)了其他需住院治療的問(wèn)題，這可能會(huì)使我們的研究結(jié)果出現(xiàn)偏移。所以我們又選擇了更能反映PCP 預(yù)后的吸氧天數(shù)和病灶吸收天數(shù)，兩兩進(jìn)行t 檢驗(yàn)后得出的P 值分別為：0.335、0.863、0.150、0.404、0.139、0.405。結(jié)果依然無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究具有一定局限性。首先，樣本含量較少，因?yàn)樵谶@一時(shí)間段能收集到的資料有限，限制了樣本對(duì)整體情況的代表性。另外，我們對(duì)PCP 的診斷屬于排除性診斷，雖然已經(jīng)盡可能地提高診斷的準(zhǔn)確性，但難免出現(xiàn)漏診。最后，我們未能完全排除研究中所存在的偏移，例如合并癥對(duì)CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響，或者其他機(jī)會(huì)性感染對(duì)CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響，如一些慢性基礎(chǔ)性疾病對(duì)炎癥預(yù)后的影響。

我們可以明確的是CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與腎移植術(shù)后PCP 的發(fā)生率有一定相關(guān)性，但CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與PCP 預(yù)后的相關(guān)性，雖然得出了陰性結(jié)果，但并不能排除它們之間有一定相關(guān)。未來(lái)期望可通過(guò)更大樣本的臨床研究深層次驗(yàn)證CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)與PCP 預(yù)后的相關(guān)性和危險(xiǎn)因素模型在臨床應(yīng)用的價(jià)值。