腎移植術(shù)后隱球菌感染的臨床分析

張亞龍，邱濤，周江橋，鄒寄林，陳忠寶，馬梟雄，張龍，金澤亞，徐雨（武漢大學(xué)人民醫(yī)院器官移植科，湖北 武漢 430060）

腎移植對(duì)于終末期腎病患者是一種有效挽救生命的方法［1-2］。盡管手術(shù)技術(shù)和免疫抑制方案取得了重要進(jìn)展，但移植后感染仍然存在巨大風(fēng)險(xiǎn)［3］。在器官移植受者中，最常報(bào)告的侵襲性真菌感染為侵襲性念珠菌病，侵襲性霉菌感染和隱球菌病。隱球菌病是一種分布在世界各地、臨床表現(xiàn)多樣的感染性疾病，由隱球菌屬的致病性包囊酵母引起，常在鳥糞尤其鴿糞中被檢測到。隱球菌屬包括17 個(gè)種和18 個(gè)變種，目前，通常引起人類疾病的隱球菌有兩種：新型隱球菌和加蒂隱球菌［4］。實(shí)體器官移植（solid organ transplantation，SOT）中隱球菌病的總發(fā)病率較低，不同類型器官移植后感染發(fā)病率也不同，總體約為0.2 ～5%［5-6］，且通常發(fā)生在移植后的后期［7］。隱球菌感染雖然不常見，但可能結(jié)局嚴(yán)重并導(dǎo)致死亡，美國疾病傳播咨詢委員會(huì)的一項(xiàng)研究表明，22%的隱球菌感染受者在移植后的11 ～ 368 d 死亡［8］。

由于隱球菌感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性，難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，且診療較為困難，因此，本文回顧性分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的6 例腎移植術(shù)后隱球菌感染患者的臨床特點(diǎn)、診療經(jīng)過及預(yù)后，以探討腎移植術(shù)后隱球菌感染患者的診治策略。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與一般臨床資料：選取2016 年6 月至2021 年6 月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院確診為隱球菌感染的腎移植患者共6 例。所有病例通過活組織病檢、血清學(xué)檢測或真菌培養(yǎng)等檢驗(yàn)方法確診為隱球菌感染。6 例病例中，男女各3 例，年齡31 ～49 歲。原發(fā)病為多囊腎1 例，慢性腎小球腎炎5 例?；颊呔鶠槭状文I移植，1 例為雙腎移植，5 例為單腎移植。移植腎放置在右側(cè)髂窩，移植腎動(dòng)靜脈分別與受者髂外動(dòng)靜脈行端側(cè)吻合，移植腎輸尿管和受者膀胱吻合。術(shù)后行他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）+ 嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+ 潑尼松三聯(lián)免疫治療。所有患者均無鴿子、鴿糞接觸史。6 例患者的基本信息如表1 所示。

表1 6 例腎移植術(shù)后隱球菌感染患者基本信息

1.2 方法：回顧性分析6 例腎移植術(shù)后確診為隱球菌感染受者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸。

1.3 臨床表現(xiàn)：6 例病例中，4 例為隱球菌性肺炎，1 例為隱球菌性腦膜炎，1 例為隱球菌肺炎合并腦膜炎。隱球菌肺炎患者臨床出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、咳嗽、咳痰、氣促、呼吸困難及胸痛等癥狀，胸部CT 示結(jié)節(jié)、空洞、胸腔積液等。隱球菌性腦膜炎患者表現(xiàn)為發(fā)熱、陣發(fā)性頭痛伴嘔吐等不適。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查：6 例病例中，血液隱球菌莢膜抗原均陽性， 2 例培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)隱球菌，1 例纖支鏡肺泡灌洗液高通量測序提示隱球菌感染，1 例行胸腔鏡下肺段切除術(shù)，病檢提示右下肺肉芽腫性炎伴梗死，結(jié)合特殊染色，符合隱球菌感染（圖1）。感染后臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如表2 所示。

表2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

圖1 腎移植術(shù)后肺部隱球菌感染患者肺活檢組織學(xué)特點(diǎn)

1.5 影像學(xué)表現(xiàn)（圖2）：隱球菌性肺炎患者中4 例胸部CT 均可見肺部結(jié)節(jié)狀腫塊，1 例合并肺空洞、實(shí)變、肺水腫伴雙側(cè)胸腔積液。隱球菌性腦膜炎患者頭顱MRI 未見明顯異常。

圖2 腎移植受者隱球菌感染后胸部CT 及頭顱MRI 表現(xiàn)

2 結(jié) 果

6 例腎移植患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)隱球菌感染后，5 例使用氟康唑（400 mg/d）靜滴，1 例由于對(duì)伏立康唑、氟康唑、兩性霉素B 均耐藥，改用泊沙康唑，聯(lián)用氟胞嘧啶100 m /（kg·d），分4 次口服。4 例患者在抗感染期間均調(diào)整免疫抑制劑的用量，降低免疫抑制強(qiáng)度。MMF 由每次0.5 g，每天2 次調(diào)整為每次0.25 g，每天2 次。FK506 減量使其谷濃度維持在5 ～7 ng/ml。本研究中的6 例受者中，5 例經(jīng)過系統(tǒng)的抗真菌治療之后出院，囑院外繼續(xù)抗真菌治療。1 例由于供體源性感染，移植1 周后病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)多個(gè)臟器功能衰竭，最終因呼吸循環(huán)衰竭而死亡。6 例患者的治療經(jīng)過與轉(zhuǎn)歸如表3 所示。

表3 6 例患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

3 討 論

隱球菌病是實(shí)體器官移植后第三大常見的侵襲性真菌感染，僅次于念珠菌病和曲霉菌?。?］。而新生隱球菌是隱球菌病中最常見的感染因素，且一般發(fā)生在移植后中晚期，中位時(shí)間為移植后約1.5 年，病死率很高［10］。本研究6 例腎移植受者平均發(fā)病年齡為術(shù)后1 年，與國外文獻(xiàn)報(bào)道相似。器官移植后隱球菌病大多是由受者潛伏感染的重新激活或從新環(huán)境獲得引起的［11］，也已有報(bào)道供者來源的隱球菌病在受者中有重大發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。腦是隱球菌病最常見的受累器官（93.1%），當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受累或出現(xiàn)腎功能衰竭時(shí)，患者病死率接近50%。肺部、皮膚以及播散性感染也有發(fā)生［14］。其他相對(duì)較少的感染部位有尿道、骨骼、前列腺、眼、耳、肌肉、生殖系統(tǒng)、消化道、心血管、甲狀腺、腎上腺、肝臟甚至移植物等全身各處［15］。長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑致免疫缺陷狀態(tài)、移植腎功能不全、合并基礎(chǔ)疾病（如糖尿病、結(jié)節(jié)病、慢性肺部疾病）等，是腎移植患者感染隱球菌的常見高危因素［16］。

隱球菌感染多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入環(huán)境中的隱球菌孢子進(jìn)入人體引起，肺是感染的首發(fā)部位［17］。肺部隱球菌感染可表現(xiàn)為：咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難等癥狀，胸片通?？梢妴蝹€(gè)或多個(gè)非鈣化結(jié)節(jié)和肺浸潤，有時(shí)也可觀察到胸腔積液、毛玻璃樣變或肺空洞。CT 可見肺內(nèi)或胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)。本研究中肺部感染者多表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病一般起病緩慢，開始多為輕度陣發(fā)性頭痛，以后則逐漸加重，但仍可自然緩解，經(jīng)常反復(fù)，多伴有惡心、嘔吐、眩暈等不適，嚴(yán)重者可有精神狀態(tài)改變、嗜睡、記憶喪失和腦膜刺激癥等癥狀。隱球菌性腦膜炎影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，一般可見腦組織水腫，腦膜增厚強(qiáng)化，有時(shí)腦內(nèi)可見多個(gè)異常擴(kuò)張的血管周圍間隙［18］，本研究兩例顱腦MRI 未見明顯改變。

腦脊液和血清隱球菌抗原檢測是診斷感染的常選策略，包括乳膠凝集試驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和單克隆抗體法。在上海華山醫(yī)院154 例非HIV 患者隱球菌性腦膜炎臨床分析中［19］，腦脊液隱球菌多糖莢膜抗原陽性率可達(dá)100%。而肺部隱球菌感染由于大多數(shù)患者缺乏罹患真菌病的危險(xiǎn)因素，臨床癥狀也較輕微，同時(shí)缺乏呼吸系統(tǒng)的陽性體征，且影像表現(xiàn)易與腫瘤混淆，故早期準(zhǔn)確診斷較為困難。孤立性肺部疾病患者的血清隱球菌抗原滴度通常低于播散性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但對(duì)于肺部隱球菌性的診斷也有很大意義。本研究中6 例患者血或腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原均成陽性，對(duì)于早期診斷起到了很好的幫助。對(duì)于莢膜抗原陰性的患者，若常規(guī)抗感染治療無效，應(yīng)盡快行氣管鏡檢查和肺組織取樣病檢。1 例患者通過肺切病檢，另1 例通過肺泡灌洗液高通量測序均證實(shí)了隱球菌的感染。

在本研究的6 例患者中，有1 例在腎移植術(shù)后3 d 就發(fā)生了肺部隱球菌感染。通常當(dāng)移植后30 d 內(nèi)受者被診斷出隱球菌病時(shí)，應(yīng)考慮供者來源的隱球菌病［13］。當(dāng)感染的供者進(jìn)行器官捐贈(zèng)時(shí)，可能會(huì)將隱球菌轉(zhuǎn)移到受者體內(nèi)。這些供者來源的感染很少見，但由于捐獻(xiàn)器官的短缺，捐獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展到更多邊緣供體和高風(fēng)險(xiǎn)捐獻(xiàn)者，這種感染變得越來越頻繁。迅速識(shí)別和報(bào)告供者和受者的隱球菌病是至關(guān)重要的，因?yàn)樽R(shí)別供者或受者的隱球菌感染可實(shí)施預(yù)防措施，可能避免其他受者的感染。本例患者在移植術(shù)后在血培養(yǎng)中檢測出隱球菌，其供體在血培養(yǎng)中亦檢測出隱球菌。供體雙側(cè)腎臟移植于同一受體，在接受該供體肝臟移植的受體中也檢測出隱球菌，由于潛伏期較長且移植后早期即進(jìn)行抗真菌治療，同一供體肝移植受者預(yù)后良好。

由于在移植前沒有關(guān)于供者隱球菌感染的臨床線索，且隱球菌感染的總體發(fā)病率較低，以前的病例并未進(jìn)行常規(guī)移植前篩查。且最近的IDSA 指南不建議對(duì)潛伏性真菌感染進(jìn)行篩查［20］，但隱球菌莢膜多糖抗原篩查在節(jié)省移植受者的費(fèi)用和預(yù)防疾病方面的作用已經(jīng)得到越來越多的重視。需要進(jìn)一步研究來確定低陽性的隱球菌莢膜多糖抗原滴度是否與移植后隱球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，以及預(yù)防性抗真菌治療的作用［21］。

腎移植術(shù)后患者需要長期的免疫抑制維持用藥。免疫抑制是隱球菌感染的重要危險(xiǎn)因素。在所有非艾滋病毒感染的宿主中，糖皮質(zhì)激素的使用與隱球菌病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［22］?？拐婢腥具^程中需要減少免疫抑制劑的用量，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑仍然是當(dāng)前SOT 受體免疫抑制的主要手段，但鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的停用是引起免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS）的危險(xiǎn)因素［23］。因此，在抗感染過程中應(yīng)合理減藥。對(duì)于患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、播散性疾病或輕中度呼吸系統(tǒng)疾病的感染、患者，兩性霉素B 和5-氟胞嘧啶類脂質(zhì)制劑是常見推薦藥物［24］。根據(jù)美國感染疾病協(xié)會(huì)（Infectious Disease Society of America，IDSA）隱球菌病治療臨床實(shí)踐指南及中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)推薦方案［25-26］，對(duì)于隱球菌感染所致腦膜炎和播散性肺炎，抗真菌藥物治療通常分為誘導(dǎo)治療，鞏固治療和維持治療3 個(gè)階段。誘導(dǎo)治療階段采用兩性霉素 B 脂質(zhì)體 0.7 ～1.0 mg/（kg·d）或者聯(lián)用氟胞嘧啶 100 mg/（kg·d），連用2 周。鞏固治療用氟康唑 400 ～800 mg/d，連用8 周。維持治療用氟康唑 200 mg/d，療程為 6 ～12 個(gè)月。對(duì)于局灶性肺部感染或無癥狀患者偶然發(fā)現(xiàn)的肺部感染，采用氟康唑 400 mg/d〔6 mg/（kg·d）〕 治療，療程為 6 ～12 個(gè)月，此外，在呼吸衰竭的嚴(yán)重病例中，治療參照隱球菌腦膜腦炎的抗真菌方案［27］。本研究另5 例患者在明確診斷后減少免疫抑制劑的用量，肺部感染者采用氟康唑靜滴及口服，1 例腦內(nèi)感染者加用兩性霉素B。由5 例患者中經(jīng)過長療程抗感染治療均獲得治愈，其中4 例腎功能恢復(fù)正常，1 例肌酐水平升高。由于每個(gè)患者的基礎(chǔ)狀況、耐藥性和后期恢復(fù)均不同，如何依據(jù)指南結(jié)合患者自身情況進(jìn)行合理用藥從而最大程度地受益值得進(jìn)一步探索。綜上所述，通過對(duì)6 例腎移植術(shù)后隱球菌感染的患者病歷資料進(jìn)行系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后隱球菌感染好發(fā)于肺部和腦部，且發(fā)病的中位時(shí)間為移植后的中晚期?；颊吲R床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無特異性，因此對(duì)接受腎移植的患者，及早發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀的改變， 盡管有原發(fā)的腦血管疾病或呼吸系統(tǒng)的疾病，對(duì)其精神狀態(tài)的改變或呼吸系統(tǒng)的癥狀仍要重視隱球菌感染的可能。血或腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原有助于患者的早期診斷，對(duì)于難以診斷者，應(yīng)今早行組織病理學(xué)檢查以確診。此外，腎移植受者早期甚至在移植后幾個(gè)月出現(xiàn)隱球菌感染癥狀，除了高度懷疑移植后的感染外，仍要去排除移植器官的供體傳播，以便接受同一供者器官的其他受者及早預(yù)防與診治。由于移植術(shù)后立即發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，可使用預(yù)防性藥物防止感染的發(fā)生。氟康唑預(yù)防可有效防止隱球菌的傳播。隱球菌感染的治療療程往往較長且預(yù)后不佳，因此治療要參照專家指南，根據(jù)患者具體情況調(diào)整用藥，從而提高移植術(shù)后隱球菌感染患者的治愈率和生存率。然而，研究的病例僅來自本中心，樣本數(shù)量有限，存在一定的偶然性和不確定性，亟待多中心、大樣本的數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步探究，為隱球菌感染受者的診療提供更確鑿的依據(jù)。