銅綠假單胞菌注射液聯(lián)合順鉑、地塞米松及利多卡因治療肺癌合并惡性胸腔積液患者的效果

閆振華，潘春玲，任永佳

(汝州市中醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 平頂山 467500)

肺癌為常見的腫瘤，其病死率在全球腫瘤中居首位。肺癌患者早期無明顯癥狀，確診時(shí)多處于中晚期，預(yù)后較差。有研究指出，臨床約有15%的肺癌患者首次確診時(shí)合并惡性胸腔積液(malignant pleural effusion，MPE)[1]。藥物胸腔灌注為臨床治療肺癌合并胸腔積液的主要手段之一，可達(dá)到控制MPE、改善預(yù)后的目的。有研究指出，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)注射液治療非小細(xì)胞肺癌患者M(jìn)PE可取得理想效果，且具有一定安全性[2]。為明確其具體治療效果，本研究選取118例肺癌合并MPE患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)汝州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2018年2月至2020年5月汝州市中醫(yī)院收治的118例肺癌合并MPE患者，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各59例。對(duì)照組：男37例，女22例；年齡43～65(54.19±5.07)歲；臨床病理分型鱗癌20例，腺癌39例；肺癌分期Ⅰ期9例，Ⅱ期35例，Ⅲ期15例。觀察組：男34例，女25例；年齡43～65(55.26±4.86)歲；臨床病理分型鱗癌24例，腺癌35例；肺癌分期Ⅰ期7例，Ⅱ期33例，Ⅲ期19例。兩組患者一般資料(年齡、臨床病理分型、性別、肺癌分期)均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為肺癌，經(jīng)影像學(xué)檢查合并胸腔積液，且為惡性；(2)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)就診時(shí)伴有胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀；(4)對(duì)本研究知情，簽署知情同意書；(5)卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分>60分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)肝、腎功能異常；(2)先天性呼吸循環(huán)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)異常；(3)研究藥物禁忌證；(4)血液系統(tǒng)疾??；(5)近1 a內(nèi)接受放化療、靶向治療等相關(guān)治療；(6)不能配合研究或中途退出；(7)精神疾病、認(rèn)知障礙。

1.3 治療方法

1.3.1用藥前 兩組均接受胸腔閉式引流術(shù)治療。B超定位，在其引導(dǎo)下引流MPE，引流過程中嚴(yán)格控制速率，B超確認(rèn)引流情況，完畢后行藥物胸腔內(nèi)灌注治療。

1.3.2對(duì)照組 接受順鉑注射液(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043888)、地塞米松磷酸鈉注射液(成都倍特得諾藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021561)及鹽酸利多卡因注射液(成都倍特藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32023421)治療。順鉑30 mg·m-2及50 mL生理鹽水，混勻，經(jīng)導(dǎo)管注入胸腔，之后注入10 mL地塞米松及20 g·L-1的利多卡因，以避免發(fā)生化學(xué)性胸膜炎。

1.3.3觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上接受PA注射液(北京萬特爾生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20043022)聯(lián)合治療。5 mL PA注射液及50 mL生理鹽水，混勻，經(jīng)導(dǎo)管注入胸腔。

1.3.4用藥后 兩組灌注后封管，囑患者每15 min變換1次體位，促使藥物充分接觸胸膜臟層、壁層，治療過程中密切關(guān)注不良反應(yīng)，并及時(shí)給予患者針對(duì)性處理；治療后1周，B超復(fù)查胸部，并再次給予藥物灌注，每次1周，連續(xù)治療4周，之后根據(jù)具體治療情況確定拔管時(shí)間、定期復(fù)查時(shí)間。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(1)完全緩解，胸部B超檢查顯示MPE完全消失，臨床癥狀消失；(2)部分緩解，MPE體積減小>50%，無惡化、復(fù)發(fā)；(3)穩(wěn)定，MPE體積減小25%～50%；(4)進(jìn)展，未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行Оㄍ耆徑?、部分緩解。

1.5 觀察指標(biāo)(1)療效。(2)治療前后KPS評(píng)分。量表總分100分，得分越高表示患者生活質(zhì)量越高[3]。(3)治療后肺癌細(xì)胞增殖活力及凋亡率，包括NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞。分別于治療前后取處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的肺癌NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞，胰酶消化處理后制成細(xì)胞懸液，接種培養(yǎng)，采用MTT比色法測(cè)定細(xì)胞增殖活力，采用AnnexinV/PI雙染法測(cè)定凋亡率。(4)治療前后免疫功能，包括T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)、免疫球蛋白(IgA、IgM)。于治療前后采集患者空腹靜脈血約5 mL，使用流式細(xì)胞儀(美國Beckman公司，型號(hào)EPICS-XL)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+水平；離心(3 500 r·min-1，10 min，10 cm)取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IgA、IgM水平。(5)兩組不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[n(%)]

2.2 KPS評(píng)分治療后，兩組KPS評(píng)分均提升，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組KPS評(píng)分對(duì)比分)

2.3 肺癌細(xì)胞增殖活力及凋亡率治療后，觀察組NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞增殖活力低于對(duì)照組，NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肺癌細(xì)胞增殖活力及凋亡率對(duì)比

2.4 免疫功能治療后，觀察組CD3+、CD4+、IgA、IgM較對(duì)照組高，CD8+較對(duì)照組低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組免疫功能對(duì)比

2.5 不良反應(yīng)兩組消化道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、白細(xì)胞減少發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

3 討論

臨床目前對(duì)于肺癌尚缺乏特效治療手段，MPE的出現(xiàn)，使得患者病情進(jìn)展更加迅速，同時(shí)會(huì)引起呼吸、心血管等系統(tǒng)出現(xiàn)并發(fā)癥，加大治療難度[4]。胸腔灌注屬于局部治療手段，能緩解患者胸腔積液引起的不適癥狀，還能促進(jìn)臟層、壁層粘連，提升局部藥物濃度，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[5]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，且治療后KPS評(píng)分也較對(duì)照組高，表明PA注射液聯(lián)合順鉑、地塞米松及利多卡因治療肺癌合并MPE的效果較好，能有效提高患者生活質(zhì)量。PA注射液為近年常用的抗腫瘤輔助治療藥物，不僅能抵抗腫瘤生長(zhǎng)，還能改善胸腔積液。PA注射液具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，其有效成分通過與高甘露糖表達(dá)型癌細(xì)胞特異性結(jié)合，改變癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能，促進(jìn)其凋亡，增強(qiáng)癌細(xì)胞抗原信號(hào)，刺激抗原遞呈細(xì)胞，恢復(fù)免疫監(jiān)視作用，從而能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)[6-7]。作為人體異源性物質(zhì)，PA注射液還能誘導(dǎo)胸腔產(chǎn)生無菌性炎癥，促使胸膜血管壁增加，胸腔纖維蛋白增生，從而達(dá)到胸膜閉鎖效果。化療作為有效治療手段，能抑制腫瘤進(jìn)展，但其在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)殺死部分正常細(xì)胞，骨髓抑制等可引起T淋巴細(xì)胞功能改變[8-9]，加之肺癌合并MP患者免疫功能較差，接受化療使細(xì)胞免疫功能進(jìn)一步降低。同時(shí)，細(xì)胞免疫功能抑制可影響腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組T淋巴細(xì)胞亞群水平、免疫球蛋白水平均優(yōu)于對(duì)照組，可見肺癌合并MPE患者在接受順鉑、地塞米松及利多卡因治療的同時(shí)輔助PA注射液治療，能在一定程度上減輕免疫功能抑制。其主要原因?yàn)椋篜A注射液通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞成熟，增強(qiáng)其協(xié)同刺激分子表達(dá)，強(qiáng)化其對(duì)腫瘤抗原的加工提呈能力，可誘導(dǎo)Th1類細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而活化并刺激T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫功能；PA注射液還能直接誘導(dǎo)跨菌屬抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)病原體的免疫防御功能[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞增殖活力較對(duì)照組低，NCI-H1395細(xì)胞、95-D細(xì)胞凋亡率較對(duì)照組高。PA注射液通過凋亡途徑抑制癌細(xì)胞增殖，其主要作用機(jī)制可能為，菌毛上甘露糖結(jié)合蛋白特異性結(jié)合于高甘露糖表達(dá)型腫瘤，能加快癌細(xì)胞微絨毛除極、電荷消失、流動(dòng)性改變，抑制癌細(xì)胞增殖，并通過改變其結(jié)構(gòu)和功能降低增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，從而啟動(dòng)凋亡程序，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[13]。本研究結(jié)果還顯示，兩組消化道反應(yīng)、骨髓抑制、發(fā)熱、白細(xì)胞減少發(fā)生率對(duì)比，無明顯差異，提示PA注射液聯(lián)合順鉑、地塞米松及利多卡因治療肺癌合并MPE，不會(huì)明顯增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，PA注射液用于輔助治療肺癌合并MPE化療患者，效果確切，能有效抑制癌細(xì)胞增殖活力，促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡，改善機(jī)體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量。