聚焦超聲消融在淺表組織中的應(yīng)用及研究進展

李浩，肖帥，李發(fā)琪,3，李成海,3

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室，重慶 400042；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點實驗室，重慶 400042；3.國家藥品監(jiān)督管理局 超聲手術(shù)設(shè)備質(zhì)量評價重點實驗室，重慶 401120)

聚焦超聲(focused ultrasound，F(xiàn)U)消融技術(shù)起源于20世紀(jì)中葉，具有無輻射和非侵入性的特點，已成為腫瘤體外微無創(chuàng)治療的新興技術(shù)[1]。由于良好的組織穿透性和熱沉積性，F(xiàn)U技術(shù)已成功應(yīng)用于肝臟腫瘤、胰腺癌、子宮肌瘤、前列腺癌等腫瘤的治療中，具有良好的安全性和有效性[2]。但隨著超聲及相關(guān)換能器技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)U消融在外陰上皮非瘤樣病變、乳腺癌、黑色素瘤等淺表組織疾病治療和皮膚美容中顯示出重要價值，其原理為超聲波束通過FU換能器聚焦于淺表感興趣部位，形成1個高能量焦點區(qū)域，通過產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)使得焦域組織在短時間內(nèi)迅速升溫至蛋白質(zhì)變性閾值溫度(≥60 ℃)，產(chǎn)生直徑≤1 mm的凝固性壞死點，不損傷焦點外其他正常組織，從而達到治療疾病和皮膚美容的目的[2]。淺表組織主要由皮膚、皮下組織、血管和神經(jīng)組成，構(gòu)成了人體表面的防御系統(tǒng)，具有儲能、保溫、緩沖壓力等作用，對人體功能的維持具有重要作用。如何在FU治療過程中保證正常組織的安全顯得尤為重要。為此，本文主要從疾病治療、皮膚美容等方面綜述FU消融在淺表組織中的應(yīng)用，分析其在治療中面臨的問題和挑戰(zhàn)，旨在明晰FU消融在淺表組織中的應(yīng)用價值，為拓寬FU在淺表組織中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 FU消融在淺表組織中的應(yīng)用

1.1 疾病治療常見的淺表組織疾病有外陰白色病變、乳腺纖維癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌等，臨床主要通過外科手術(shù)切除、激光、放射等治療。上述方法在淺表組織疾病治療中得到了廣泛應(yīng)用，但其存在的問題不容忽視。手術(shù)治療大體積腫瘤時，復(fù)發(fā)、繼發(fā)概率大，可損害組織結(jié)構(gòu)[3]。激光和放射治療會不同程度灼燒正常組織，引起瘢痕、色素沉著等副作用，無法滿足患者健康需求[4-5]。

FU消融作為一種非侵入性微無創(chuàng)治療方法，在淺表組織疾病的治療中表現(xiàn)出了良好的安全性和有效性，具有疼痛小、恢復(fù)快、副作用少等特點，能增強機體免疫力，從而抑制腫瘤生長。外陰上皮非瘤樣病變(non-neoplastic epithelial disorders of the vulva，NNEDV)是一組女性外陰常見的慢性疾病，具有病程長、治療難、易復(fù)發(fā)的特點。FU可進行組織內(nèi)非接觸性能量傳遞，并實現(xiàn)聲能量的熱沉積，治療周期短，是目前NNEDV微無創(chuàng)治療的首選治療方式。早在1999年重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就開始使用FU對NNEDV進行研究，治療時無疼痛，治療后2 a患者皮膚和黏膜的彈性恢復(fù)，形狀外觀得到改善[6]。Li等[7]對76例NNEDV患者進行治療后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)U治療NNEDV是可行和有效的。此后的研究也證明了FU治療NNEDV是安全有效的[8]。劉瑤等[9]使用FU對NNEDV進行治療和評估，發(fā)現(xiàn)使用FU消融技術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低于傳統(tǒng)的手術(shù)和激光治療。隨著消融技術(shù)越來越成熟，F(xiàn)U治療后的安全性和有效性得到了很大提升，并逐漸被患者認(rèn)可。如今，F(xiàn)U消融技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于NNEDV的治療中。

FU治療淺表乳腺癌具有良好效果。FU治療時無需全身麻醉，可以縮短治療時間，治療后不會改變患者的乳房形狀，也不會出血或留有瘢痕，是一種理想的體外無創(chuàng)保乳療法。Merckel等[10]對10例乳腺癌患者進行了FU治療，治療后腫瘤組織壞死，無其他并發(fā)癥出現(xiàn)。Marincola等[11]對10例女性乳腺纖維腺瘤患者進行了FU治療，所有患者治療期間均未感到疼痛。治療后3個月所有患者的纖維腺瘤體積縮小，無任何不良事件發(fā)生。可見，F(xiàn)U消融在乳腺癌的無創(chuàng)保乳治療方面具有重要意義，為存在手術(shù)禁忌或不適合手術(shù)的患者提供了另一種選擇。

在黑色素瘤和非黑色素瘤的治療中，F(xiàn)U消融展現(xiàn)出了潛在的應(yīng)用價值。為了探討FU消融技術(shù)能否用于治療黑色素瘤及其轉(zhuǎn)移，Li等[12]研究了FU對黑色素瘤模型小鼠的影響，結(jié)果顯示，在體外FU可抑制黑色素瘤細胞的遷移，在體內(nèi)可通過抑制miR-21恢復(fù)PTEN基因表達來抑制AKT激酶介導(dǎo)的黑色素瘤轉(zhuǎn)移，表明FU對黑色素瘤具有潛在的治療可能。同樣，F(xiàn)U在淺表非黑色素瘤皮膚癌的治療中也展現(xiàn)出了很好的應(yīng)用價值[13]。但目前關(guān)于FU應(yīng)用于黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌的臨床報道較少，需要進一步的研究闡明其治療原理。

1.2 皮膚美容FU消融已被廣泛應(yīng)用在皮膚美容方面。FU消融作為一種有效的非侵入性緊膚技術(shù)，相比于激光或射頻消融方法，F(xiàn)U在消除表皮冷卻需要的同時又避免了表皮損傷，恢復(fù)過程快，維持時間長，被稱為非爆破再生激光的替代方法。FU在皮膚美容方面的作用主要是皮膚緊致和組織提升，F(xiàn)U消融可導(dǎo)致真皮深層和肌肉腱膜系統(tǒng)淺層細胞壞死和凋亡，激活傷口愈合級聯(lián)反應(yīng)，引起成纖維細胞分化和新膠原生成，從而達到皮膚緊致的效果[14]。Gliklich等[15]首次將FU用于人體面部和頸部皮膚組織的臨床研究，受試者對FU的耐受性良好，F(xiàn)U消融能在真皮和皮下組織中產(chǎn)生定向、精確的熱損傷，治療后4～12周組織未發(fā)生任何副作用。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展以及在人體美學(xué)中的應(yīng)用越來越成熟，F(xiàn)U消融已被證明是一種良好的非手術(shù)治療方法，已應(yīng)用于人體眉、頸、面等部位的組織提升，相關(guān)設(shè)備獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局、韓國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證。

有研究從疼痛、不良事件、滿意度、專家評估等方面對FU消融的療效進行了評定，結(jié)果顯示，面頸部FU消融后90～180 d，患者組織有收緊和提升，且患者滿意度較高[16]。Park等[17]對20例受試者面部7個不同區(qū)域進行了FU消融，治療后6個月患者皮膚松弛得到改善。據(jù)此可發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)U消融在皮膚美容中的安全性和有效性較好。除此之外，在上臂、胸部、小腹、臀部、腿部的消融中FU也表現(xiàn)出了良好效果，治療后患者皮膚彈性恢復(fù)，所有治療部位均有臨床改善[18-20]。FU消融與皮膚黑色素?zé)o關(guān)，超聲波能量不被黑色素吸收，可適用于更多人群[21]。

FU消融技術(shù)在整形外科的另一個應(yīng)用為溶脂。與皮膚緊致不同，F(xiàn)U溶脂術(shù)可通過機械效應(yīng)和熱效應(yīng)破壞皮下脂肪層細胞，產(chǎn)生的細胞碎片和脂類物質(zhì)被吞噬細胞運離作用區(qū)域，同時炎癥反應(yīng)會誘導(dǎo)并生成新的膠原纖維，達到組織提升的目的。治療后腰圍和組織厚度降低，皮質(zhì)得到改善，脂肪團可見度降低[22]。相比于皮膚緊致，F(xiàn)U消融用于脂肪溶解的療效較差。

1.3 其他應(yīng)用FU消融已被證實用于淺表組織的皮膚緊致和組織提升，可提高皮膚緊致的早發(fā)反應(yīng)和延長緊致周期。Kwon等[23]使用FU與高滲葡萄糖聯(lián)合治療，相比于單獨FU治療，聯(lián)合治療起效時間快，對提升皮膚緊致和年輕化效果周期的延長具有積極的作用。而且，F(xiàn)U與填充物的結(jié)合使用可以誘導(dǎo)新膠原和新彈性生成，實現(xiàn)外觀年輕化。目前常用的2種填充物是透明質(zhì)酸和羥基磷灰石鈣，可用于真皮層以糾正真皮萎縮，不會導(dǎo)致凝膠降解和炎癥反應(yīng)。Casabona等[24]通過FU結(jié)合透明質(zhì)酸/羥基磷灰石鈣的消融方式用于大腿內(nèi)側(cè)松弛皮膚的治療，加熱過程中未發(fā)現(xiàn)組織炎癥或填充物外觀和特征的改變，6個月后新膠原和彈性纖維質(zhì)量增加。雖然以FU能量為基礎(chǔ)并結(jié)合填充物的治療方式用于皮膚緊致的效果較好，但考慮到FU治療的安全性，填充物不易過厚，需要降低其對超聲波穿透的影響，并且治療線重疊適當(dāng)，避免組織燒傷或填充物發(fā)生變形。除此之外，F(xiàn)U消融還可縮小皮膚孔隙，降低皮脂水平，改善皮膚彈性[25]。血栓組織能被FU破壞至亞細胞水平，增加血栓運動來提高溶栓效率，改變血管通透性[26]。

2 FU消融淺表組織面臨的問題及挑戰(zhàn)

FU消融作為一種非侵入性無創(chuàng)淺表組織疾病治療和皮膚美容方法，其安全性和有效性得到了臨床證實。隨著FU技術(shù)的不斷發(fā)展，其在淺表組織中的應(yīng)用越來越流行，但在臨床應(yīng)用中還存在一些需要解決的問題。在淺表組織疾病治療中，少量患者在FU治療后出現(xiàn)皮膚組織燒傷，導(dǎo)致水皰和局部潰瘍，組織恢復(fù)程度存在差異并伴有色素沉著[6,9]。在應(yīng)用于皮膚美容時，使用FU治療后患者會出現(xiàn)水腫、紫癜等不良反應(yīng)[21]。如何減少/消除患者在FU治療中出現(xiàn)的副作用是提高其安全性和有效性的關(guān)鍵。

大量研究開展了FU在淺表組織疾病治療及皮膚美容方面的離體實驗，且有效應(yīng)用于臨床試驗[27]。針對淺表組織消融的安全性問題，少有研究從FU在淺表組織中的聲傳播以及生物傳熱的角度闡述損傷的根本原因和物理機制[28]。事實上，淺表組織具有多層復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)，超聲在組織中傳播時會受到組織不均勻性和組織間匹配的影響，使組織產(chǎn)生不同的作用機理[9]。研究發(fā)現(xiàn)組織層厚度受年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)的影響，個體差異也會導(dǎo)致不同位置的厚度不同[29]。組織厚度隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加而增加，隨著年齡的增加而減少。此外，不同治療對象存在個體差異，相同治療對象不同治療部位的組織結(jié)構(gòu)不同，這也是解決安全性問題需要考慮的重要因素之一。用于淺表組織疾病治療和皮膚美容的FU換能器頻率較高，表皮會影響FU的穿透深度，導(dǎo)致預(yù)設(shè)焦點位置發(fā)生偏移，從而改變焦域處的超聲強度[30]。因此，為了確保淺表組織消融的安全性和有效性，仍然需要從物理層面明晰皮膚組織燒傷、水皰、皮損等安全性問題的影響因素。安全、有效的量效關(guān)系仍然是FU用于淺表組織疾病治療和皮膚美容面臨的關(guān)鍵性問題。目前用于評估FU疾病治療[7,9]和皮膚美容[16,18]安全有效性的方法主要為影像學(xué)，可通過獲取皮膚組織外觀圖像來進行治療效果的判別。為了提高治療安全性和有效性判別的準(zhǔn)確性，應(yīng)從組織病理學(xué)角度進一步分析治療后組織的變化結(jié)果。

3 總結(jié)與展望

圍繞FU消融技術(shù)在淺表組織中的潛在應(yīng)用，本文從淺表組織疾病治療、皮膚美容等幾個方面綜述了FU在淺表組織中的應(yīng)用和發(fā)展趨勢，進一步總結(jié)并分析了目前該領(lǐng)域存在的問題和面臨的挑戰(zhàn)。隨著FU技術(shù)的發(fā)展不斷，F(xiàn)U消融在淺表組織疾病治療和皮膚美容中已展現(xiàn)出重要臨床應(yīng)用價值。為了提高淺表組織消融的安全性和有效性，明晰FU消融產(chǎn)生淺表組織損傷的機制及其影響因素，進而減少/消除FU消融淺表組織的副反應(yīng)，仍然是該領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵問題。這一問題的解決，將助推FU消融技術(shù)在淺表組織疾病和皮膚美容領(lǐng)域獲得更大范圍的應(yīng)用。