糖化血紅蛋白變異性對(duì)2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響及其最佳臨界值的確定

繆康琪，王天天，張?jiān)骑w，胡艷美，馬曉君

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌與代謝病科，河南 鄭州 450052)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床常見的一種慢性代謝紊亂疾病，表現(xiàn)為血糖升高，其主要危害為急性及慢性并發(fā)癥造成的多器官損傷，如腎、視網(wǎng)膜、心腦血管、下肢血管、周圍神經(jīng)等器官和組織等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，威脅患者生命健康。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是一種常見且嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是公認(rèn)的導(dǎo)致成人視力損害和失明的主要原因之一[1-5]。DR是糖尿病終末器官損害的眼部表現(xiàn)，DR導(dǎo)致的視力障礙和失明不僅嚴(yán)重威脅糖尿病患者的工作和生活質(zhì)量，同時(shí)給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[6-9]。有研究表明，隨著平均HbA1c水平的升高，糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)式上升[10]。但是HbA1c并不能完全反映血糖狀況，尤其是不能反映血糖波動(dòng)情況。目前認(rèn)為血糖波動(dòng)即血糖變異性也是血糖控制平衡的一個(gè)重要組成部分，在臨床中逐漸成為評(píng)估血糖控制的重要指標(biāo)[11]。其中HbA1c變異性，即連續(xù)測(cè)得的 HbA1c標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of HbA1c，HbA1c-SD)，被認(rèn)為是長(zhǎng)期血糖變異性的一個(gè)良好指標(biāo)[12]，能更好地評(píng)估血糖波動(dòng)帶來的影響。多項(xiàng)大型研究均證實(shí)HbA1c變異性是1型糖尿病患者DR發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-16]。目前，關(guān)于以HbA1c變異性為代表的長(zhǎng)期血糖波動(dòng)對(duì)T2DM患者慢性微血管并發(fā)癥的研究較少，尤其是對(duì)DR的研究，HbA1c變異性與T2DM患者DR之間的關(guān)系尚不明確[17]。因此，本研究旨在探討HbA1c變異性對(duì)T2DM患者DR的影響，分析HbA1c變異性的影響因素，并通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線找出HbA1c變異性用于診斷早期DR的最佳臨界值。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年1月至2021年3月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM患者，共納入研究206例。以第1次眼底檢查記錄日期作為基線，收集病例資料進(jìn)行分析，并隨訪。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合世界衛(wèi)生組織(1999年)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡30～75歲；(3)糖尿病病程1～30 a；(4)簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非T2DM患者；(2)失訪；(3)HbA1c測(cè)量次數(shù)少于5次；(4)數(shù)據(jù)缺失過多。

1.3 研究方法

1.3.1基線資料 (1)基本臨床資料：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣(以每周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)2 h以上，持續(xù)3個(gè)月以上界定為規(guī)律運(yùn)動(dòng))、糖尿病病程及糖尿病家族史。(2)臨床指標(biāo)：身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、HbA1c。(3)治療方法：口服降糖藥、降壓藥、降脂藥以及胰島素的使用情況。

1.3.2HbA1c變異性的評(píng)估及分組 本研究使用HbA1c-SD作為HbA1c變異性評(píng)估。根據(jù)每位患者連續(xù)多次測(cè)得的HbA1c值計(jì)算其平均值(the mean of HbA1c，HbA1c-Mean)及HbA1c-SD，再根據(jù)HbA1c-SD值計(jì)算出其總體均值為0.89%。再依據(jù)HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%進(jìn)一步分組。

1.4 眼底檢查由專業(yè)的眼科醫(yī)生對(duì)每位入選患者進(jìn)行眼底檢查，使用2002年國(guó)際眼病學(xué)會(huì)制定的DR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[18]。任何1只眼睛如果被監(jiān)測(cè)到以下特征性病變：微動(dòng)脈瘤、硬性滲出、棉絮狀滲出、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、靜脈串珠狀樣改變、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新生血管形成、玻璃體積血和視網(wǎng)膜前出血，則被定義為DR。隨訪期間每年至少評(píng)估1次DR狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料206例T2DM患者中，合并DR的患者有110例，無糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-diabetes retinopathy，NDR)患者有96例?；颊吣挲g(56.00±10.69)歲，男136例，女70例。兩組男性占比、糖尿病家族史、大血管家族史、有無服用降糖藥和降脂藥物、BMI、DBP、TC、HDL-C、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與NDR組相比，DR組的年齡、病程、吸煙史、飲酒史、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、微血管病變家族史比率、使用降壓藥和胰島素比率、黃斑水腫與白內(nèi)障患病率、SBP、HbA1c-Mean、HbA1c-SD、TG均較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 DR組和NDR組患者基線資料比較

2.2 HbA1c變異性的多元線性回歸分析結(jié)果以年齡、性別、病程、家族史、吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、用藥情況等為自變量，以HbA1c-SD為因變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示使用胰島素治療能提高HbA1c變異性(P<0.05)；年齡、性別、病程、飲酒等對(duì)HbA1c變異性無影響(P>0.05)。見表2。

表2 HbA1c變異性影響因素的多元線性回歸分析

2.3 發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)因素的二元logistic回歸分析結(jié)果根據(jù)HbA1c-Mean是否高于7%和HbA1c-SD是否高于0.89%將患者分為4組：Q1組(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD<0.89%)、Q2組(HbA1c-Mean<7%，且HbA1c-SD≥0.89%)、Q3組(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD<0.89%)和Q4組(HbA1c-Mean≥7%，且HbA1c-SD≥0.89%)。logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、運(yùn)動(dòng)、使用胰島素、TG、HbA1c-Mean分組、HbA1c-SD分組與DR的發(fā)生及發(fā)展相關(guān)(P<0.05)。見表3。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層：Q1組69例，Q2組15例，Q3組61例，Q4組61例，進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示Q4組發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)最高(OR=2.793，P=0.031)。見表4。

表3 發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

表4 研究對(duì)象分層后的logistic回歸分析結(jié)果

2.4 HbA1c變異性在DR診斷中的ROC曲線分析結(jié)果ROC曲線分析結(jié)果顯示：HbA1c變異性曲線下面積(the area under the curve，AUC)為0.590(95% CI：0.510～0.670)。HbA1c變異性用于診斷DR的最佳臨界值為0.625(敏感度為0.673，特異度為0.573)。見圖1。

圖1 HbA1c變異性診斷DR的ROC曲線

3 討論

隨著糖尿病患病率不斷上升、預(yù)期壽命的延長(zhǎng)以及人口老齡化等人口結(jié)構(gòu)變化，DR已成為導(dǎo)致成年人失明和中重度視力障礙的主要病因之一。

本研究結(jié)果顯示，HbA1c變異性是T2DM患者發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HbA1c較為穩(wěn)定，能反映糖尿病患者一段時(shí)間內(nèi)的血糖代謝情況，因此被認(rèn)為是評(píng)估長(zhǎng)期降糖療效的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。HbA1c對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有重要的指導(dǎo)意義，可以作為T2DM患者預(yù)測(cè)發(fā)生DR的重要參考指標(biāo)之一。目前HbA1c變異性對(duì)T2DM患者發(fā)生DR的影響仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大型縱向研究結(jié)果顯示，在T2DM患者中HbA1c變異性是發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致，且高HbA1c變異性對(duì)于T2DM患者DR發(fā)生發(fā)展的作用比平均HbA1c水平更大[20]。但有研究顯示，較高的平均HbA1c水平而不是HbA1c變異性與T2DM患者發(fā)生DR有相關(guān)性[21]。分析原因，首先可能是存在區(qū)域的差別，本研究病例為我國(guó)中原地區(qū)人口，而上述研究[21]病例來自新加坡南部；其次，上述研究[21]采用的HbA1c-SD的切點(diǎn)值是0.40%，而本研究的切點(diǎn)值為0.89%，兩者之間差距較大，可能會(huì)造成偏差。還有研究表明HbA1c變異性是T2DM腎病而不是DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，考慮研究人群種族不同及樣本量差距是其主要原因。對(duì)HbA1c-Mean、HbA1c-SD分層分析后結(jié)果顯示，Q4組發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)最高。這提示當(dāng)平均HbA1c相同或相似時(shí)，HbA1c-SD總體均值越高，T2DM患者DR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性越大。多項(xiàng)研究表明，在平均HbA1c水平相同或相似情況下，血糖變異性較大的患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)性更高[24-25]。還有研究表明高血糖變異性水平與T2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[26-27]，這與本研究結(jié)果一致，且上述研究[26-27]采用的是以空腹血糖變異性為代表的短期血糖變化，本研究采用的是以HbA1c-SD為代表的長(zhǎng)期血糖變化，二者原理及結(jié)果相似，更加驗(yàn)證了本研究結(jié)果的可靠性。根據(jù)上述結(jié)果，建議在T2DM的診療過程中對(duì)患者進(jìn)行糖尿病宣傳教育，加強(qiáng)患者對(duì)血糖的連續(xù)性、長(zhǎng)期性監(jiān)測(cè)，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期血糖波動(dòng)。同時(shí)醫(yī)療工作者也需要多加關(guān)注HbA1c波動(dòng)現(xiàn)象，平穩(wěn)緩慢地降低患者HbA1c水平，因?yàn)槎虝r(shí)間大幅度降低HbA1c將會(huì)增加HbA1c變異性，從而增加DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

DR風(fēng)險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示，吸煙是發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素，而運(yùn)動(dòng)是發(fā)生DR的保護(hù)因素。除此之外，較低的TG也是DR的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究均顯示，高TG是發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素[20,28-31]，這與本研究結(jié)果不一致。分析原因如下，本研究樣本量較小，對(duì)研究對(duì)象的TG收集次數(shù)及間隔時(shí)間不同。在臨床中鼓勵(lì)患者積極控制血脂穩(wěn)定，同時(shí)勸導(dǎo)患者戒煙、適量運(yùn)動(dòng)，對(duì)于長(zhǎng)期控制血糖以及預(yù)防及延緩DR的發(fā)生發(fā)展有積極作用。

目前針對(duì)血糖波動(dòng)影響因素的研究較多，但研究多集中在血糖變異性或者是HbA1c的影響因素，而對(duì)HbA1c變異性影響因素的研究較少。本研究結(jié)果顯示，HbA1c變異性與使用胰島素有關(guān)，考慮是由于使用胰島素后短期內(nèi)快速降低了血糖以及HbA1c水平，從而增加了HbA1c變異性，造成血糖波動(dòng)幅度較大。有研究表明，吸煙和使用胰島素能夠提高HbA1c變異性，運(yùn)動(dòng)能夠降低HbA1c變異性[20]，這也驗(yàn)證了本研究的結(jié)論。

HbA1c變異性預(yù)測(cè)DR的最佳臨界值對(duì)于早期篩選、早期診斷DR具有重要意義。本研究結(jié)果表明，HbA1c-SD對(duì)于診斷早期DR是有價(jià)值的。未來將擴(kuò)大樣本量以優(yōu)化相關(guān)結(jié)果。經(jīng)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用約登指數(shù)分析時(shí)，其截?cái)嘀禐?.575。我國(guó)的糖尿病流行特點(diǎn)及醫(yī)療環(huán)境較為特殊，考慮對(duì)HbA1c-SD的范圍適當(dāng)放寬。因此，本研究使用乘積指數(shù)(等于靈敏度與特異度的乘積)這一指標(biāo)對(duì)ROC曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HbA1c變異性用于診斷DR的最佳臨界值為0.625(敏感度為0.673，特異度為0.573)。當(dāng)超過此臨界值后，DR發(fā)生率將增加，這對(duì)糖尿病患者的血糖管理具有重要警示作用。因此，在未來臨床工作中，臨床醫(yī)生可考慮將HbA1c變異性作為常規(guī)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)的重要補(bǔ)充；同時(shí)綜合評(píng)估患者血糖情況，針對(duì)性制定降糖方案，改善長(zhǎng)期血糖變異性，從而盡可能降低DR對(duì)糖尿病患者視力的損傷。此外，應(yīng)盡早對(duì)有DR高危險(xiǎn)因素的T2DM患者進(jìn)行DR篩查，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于：(1)使用HbA1c-SD這一較新的指標(biāo)來探討長(zhǎng)期血糖波動(dòng)對(duì)T2DM患者DR的影響；(2)每例患者HbA1c測(cè)量次數(shù)均在5次及以上，以此為基礎(chǔ)對(duì)HbA1c變異性的相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，有助于保證數(shù)據(jù)的可靠性；(3)還分析了SBP、DBP、BMI、血脂、病程等對(duì)HbA1c-SD及DR的影響。本研究的局限在于：(1)主要局限性是在隨訪期間多數(shù)患者的HbA1c測(cè)量次數(shù)和間隔時(shí)間各不相同，未來的前瞻性研究需要按統(tǒng)一間隔收集的連續(xù)HbA1c值來證實(shí)或反駁本研究結(jié)果；(2)由于無標(biāo)準(zhǔn)的切點(diǎn)，本研究采用入選研究對(duì)象的HbA1c-SD總體均值作為切點(diǎn)進(jìn)行分組；(3)本研究樣本量小，隨訪時(shí)間短，且研究對(duì)象來源相對(duì)集中，缺乏廣泛代表性，可能產(chǎn)生數(shù)據(jù)偏差，未來可以進(jìn)行更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的多中心研究。

綜上所述，HbA1c變異性是T2DM患者發(fā)生DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；當(dāng)平均HbA1c相同或相似時(shí)，HbA1c-SD總體均值越高，T2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，HbA1c-SD用于診斷DR的最佳臨界值為0.625，臨床上可作為初步篩查指標(biāo)之一。