1例Ⅲ型膠原腎小球病患者的臨床病理學(xué)特征分析

陳大寶 葉冬青

1 江西省修水縣第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科 332400; 2 江西省修水縣中醫(yī)院泌尿外科

Ⅲ型膠原腎小球病是一種進(jìn)展型慢性腎臟病，在臨床上較為罕見(jiàn)。該病可見(jiàn)于任何年齡，無(wú)明顯性別特征，其病因和具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。Ⅲ型膠原腎小球病患者多表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、腎功能下降，因該病較為少見(jiàn)，且初期與乙型肝炎相關(guān)性腎小球病等癥狀相似，且腎活檢光鏡病理表現(xiàn)多樣，因此臨床中易被誤診漏診[1]。如何高效準(zhǔn)確地診斷并治療Ⅲ型膠原腎小球病是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界面臨的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，也是我科室關(guān)注的重點(diǎn)。筆者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外關(guān)于Ⅲ型膠原腎小球病例的研究較少，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道。為更好地了解Ⅲ型膠原腎小球，筆者對(duì)我院收治的1例罕見(jiàn)Ⅲ型膠原腎小球病患者進(jìn)行臨床病理學(xué)特征分析，以為臨床提供借鑒，積累經(jīng)驗(yàn)。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者女性，46歲，為我院2018年1月收治的1例罕見(jiàn)Ⅲ型膠原腎小球病患者。因顏面部及雙下肢浮腫2個(gè)月于2018年1月16日入院?；颊咴V2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)顏面部及雙下肢浮腫，伴解泡沫尿，口服中藥治療后浮腫逐漸加重，無(wú)其他伴隨癥狀。于我院門診檢查，尿蛋白3+，以“腎病綜合征”收入住院。體格檢查：體溫36.3℃，脈搏86次/min，呼吸20次/min，血壓183/113mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清，顏面部輕度浮腫，甲狀腺未觸及明顯腫大、無(wú)壓痛；心肺聽診未見(jiàn)明顯異常，雙下肢中度水腫。血常規(guī)：血紅蛋白131g/L，白細(xì)胞4.69×1012/L，血小板197×109/L。尿常規(guī)：蛋白3+，葡萄糖-，隱血-。生化：尿素氮5mmol/L，肌酐 78μmol/L，總蛋白55.6g/L，白蛋白27.6g/L，膽固醇8.78mmol/L，甘油三酯5.46mmol/L，低密度脂蛋白3.34 mmol/L。血糖、肝功能、心肌酶、電解質(zhì)等均正常。凝血功能：正常。大便常規(guī)：正常(無(wú)潛血)。免疫學(xué)：抗核抗體(ANA)15項(xiàng)、抗中心粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、腎小球基底膜(GBM)抗體輕鏈、重鏈均陰性。補(bǔ)體3(C3)95mg/dl，補(bǔ)體4(C4) 12mg/dl，免疫球蛋白A(IgA)55.2mg/dl，免疫球蛋白M(IgM) 168mg/dl，免疫球蛋白G(IgG)222.2mg/dl。乙肝兩對(duì)半：乙肝表面抗原(HBsAg)+、乙型肝炎e抗原(HBeAg)+、核心抗體(HBc)+、乙型肝炎e抗原(HBeAg)-，乙肝DNA(-)、人類免疫缺陷病毒(HIV)-、丙型肝炎病毒(HCV)-、梅毒-。心電圖：竇性心律，正常心電圖。

1.2 免疫熒光檢查 低溫保存腎活檢標(biāo)本備用，冷凍切片后進(jìn)行抗體免疫熒光染色，免疫熒光標(biāo)記采用異硫氰酸熒光素。顯微鏡下觀察免疫熒光，采用半定量法記錄：陰性～++++。免疫熒光檢測(cè)：IgA、IgG、IgM、C3、C1q、HBsAg、HBcAg、HBeAg。

1.3 免疫組織化學(xué)染色 采用4%的中性甲醛液固定腎活檢組織，石蠟包埋，抗原修復(fù)切片后，采用免疫組化EnVision兩步法操作，用三乙醇胺緩沖液代替一抗做空白對(duì)照。

1.4 光學(xué)顯微鏡檢查 采用4%的中性甲醛液固定腎活檢組織，石蠟包埋，切片厚3μm，進(jìn)行常規(guī)蘇木精—伊紅(HE)、六胺銀(PASM)、過(guò)碘酸—雪夫反應(yīng)(PAS)、馬松(Masson)染色，并在光學(xué)顯微鏡下觀察病變。

1.5 透射電子顯微鏡檢查 采用3%的戊二醛固定腎活檢標(biāo)本，4℃保存，樹脂包埋，用枸櫞酸鉛和醋酸鈾對(duì)超薄切片染色，并用透射電子顯微鏡觀察。

2 結(jié)果

2.1 腎活檢光鏡檢查 腎穿刺組織常規(guī)做HE、PAS、PASM、Masson染色，包括腎皮質(zhì)及髓質(zhì)：可見(jiàn)22個(gè)腎小球，未見(jiàn)腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化。腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)中—重度增生，系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)有較多均質(zhì)淡染色的物質(zhì)沉積，系膜區(qū)無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，腎小球毛細(xì)血管攀分葉狀，毛細(xì)血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見(jiàn)節(jié)段系膜插入及雙軌形成，未見(jiàn)血管瘤樣擴(kuò)張及“睫毛樣”結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)新月體形成。少數(shù)腎小球球囊有輕度纖維化，腎小管上皮細(xì)胞空泡及顆粒變性，灶狀萎縮(萎縮面積約20%)，腎間質(zhì)狀灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化小動(dòng)脈管壁增厚、內(nèi)膜增生、管腔狹窄。見(jiàn)圖1。

2.2 腎活檢免疫熒光 免疫熒光試驗(yàn)提示，IgG陰性，IgM弱陽(yáng)性(見(jiàn)圖2)，IgA陰性，C3陰性，C1q陰性，乙肝抗原：HBsAg陰性，HBcAg陰性，HBeAg陰性。免疫組化檢查可見(jiàn)Ⅲ型膠原陽(yáng)性信號(hào)分布于腎間質(zhì)、腎小球系膜區(qū)、基底膜。免疫組化兩項(xiàng)結(jié)果顯示，Ⅲ型膠原染色：陽(yáng)性(見(jiàn)圖3)，Ⅰ型膠原：弱陽(yáng)性(見(jiàn)圖4)。

2.3 腎活檢病理電鏡檢查 電鏡下檢測(cè)到1個(gè)腎小球，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性，個(gè)別管腔內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞，無(wú)明顯內(nèi)皮細(xì)胞增生，毛細(xì)血管襻部分受壓。腎小囊壁層增厚、分層，壁層細(xì)胞空泡變性，無(wú)明顯增生?；啄す?jié)段性增厚，厚度300～700nm，節(jié)段性皺縮。臟層上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜區(qū)系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，未見(jiàn)電子致密物沉積。系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)可見(jiàn)大量規(guī)律排列有橫紋的膠原纖維。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，少數(shù)腎小管萎縮。腎間質(zhì)少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎間質(zhì)血管，個(gè)別毛細(xì)血管管腔內(nèi)見(jiàn)紅細(xì)胞聚集，小動(dòng)脈管壁增厚。見(jiàn)圖5。

2.4 治療方案及結(jié)果 確診后給予控制血壓(西尼地平1片，bid)，護(hù)腎降尿蛋白(安博維1片，qd)，配合降脂、間斷利尿消腫(金水寶3粒，tid；辛伐他汀2粒，qd)等支持、對(duì)癥治療。隨訪3年后，患者血壓維持130/80mmHg左右，尿蛋白1+～2+，血漿白蛋白25g/L左右，腎功能正常。

3 討論

Ⅲ型膠原腎小球病為特發(fā)性腎小球疾病，1995年被收入世界衛(wèi)生組織腎病分類中，臨床上較為罕見(jiàn)[2]。關(guān)于Ⅲ型膠原腎小球病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)報(bào)道可能與遺傳，地域和種族有關(guān)。我科室收治的患者發(fā)病無(wú)既往史、家族史無(wú)特殊，為散發(fā)病例。Ⅲ型膠原腎小球病的主要特征為腎臟內(nèi)具有結(jié)構(gòu)性沉積物，關(guān)于其沉積物Ⅲ型膠原的來(lái)源假說(shuō)目前主要有兩種，一種認(rèn)為系膜區(qū)系膜細(xì)胞是主要來(lái)源，系膜細(xì)胞被激活后合成Ⅲ型膠原，沉積在系膜區(qū)。本研究中患者電鏡下觀察腎活檢，可見(jiàn)系膜區(qū)足突彌漫融合，系膜膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)可見(jiàn)大量規(guī)律排列有橫紋的Ⅲ型膠原沉淀。筆者分析這些沉淀的Ⅲ型膠原由系膜細(xì)胞合成所致，最終在系膜區(qū)沉積。另一種假說(shuō)則認(rèn)為Ⅲ型膠原的來(lái)源與機(jī)體系統(tǒng)性合成和降解失衡有關(guān)，Ⅲ型膠原前體進(jìn)入血循環(huán)，最終在腎小球沉積，由此致病，患者表現(xiàn)為血清透明質(zhì)酸水平和Ⅲ型前膠原水平異常升高[3]。龔劭敏等[4]在其研究中發(fā)現(xiàn)有Ⅲ型膠原腎小球患者表現(xiàn)為血清Ⅲ型前膠原、透明質(zhì)酸水平均顯著升高，分析是Ⅲ型膠原的合成和降解系統(tǒng)性失衡，致使其進(jìn)入血循環(huán)后致病。

Ⅲ型膠原腎小球病患者初期癥狀與乙肝相關(guān)性腎小球病相似，且腎活檢光鏡病理表現(xiàn)多樣，因此臨床中易被誤診漏診。筆者診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)患者有蛋白尿(3.8g/24h)、低蛋白血癥(27.6g/L)、高脂血癥、水腫，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性腎病，考慮原發(fā)性腎小球疾病，待腎穿病理活檢明確病理類型。由于患者有乙肝小三陽(yáng)，乙肝DNA定量陰性，但其肝功能正常，肝臟彩超正常，故需要腎穿病理活檢及免疫組化找到乙肝病毒抗原確診。筆者發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)高血壓腎損害考慮腎小動(dòng)脈硬化，因患者臨床表現(xiàn)與惡性腎小動(dòng)脈硬化不符，暫不考慮惡性腎小動(dòng)脈硬化。結(jié)合患者臨床癥狀、電圖、胸部CT和腎臟病理暫時(shí)排除良性腎小球動(dòng)脈硬化。筆者進(jìn)行腎活檢光鏡、免疫熒光、免疫組化和電鏡檢查后，病理鑒別診斷為：光鏡下Ⅲ型膠原腎小球疾病與Ⅰ型MPGN類似，但外周不如MPGN明顯，細(xì)胞增殖程度較輕，免疫球蛋白及補(bǔ)體陰性。GBM內(nèi)皮下區(qū)域增寬明顯時(shí)與TMA鑒別，后者間質(zhì)血管病變明顯、且電鏡下缺乏膠原沉積易鑒別；出現(xiàn)結(jié)節(jié)病變時(shí)與DN、LCDD區(qū)別，DN結(jié)節(jié)PAS強(qiáng)陽(yáng)性，且結(jié)節(jié)嗜銀，結(jié)合臨床可區(qū)分，LCDD結(jié)節(jié)不嗜銀，嗜亮綠，但輕鏈染色陽(yáng)性且電鏡下沉積物為顆粒狀分布在GBM內(nèi)側(cè)和TBM外側(cè)緣；與纖維絲樣腎病鑒別，本病纖維較粗，有明暗交替帶，Ⅲ型膠原染色陽(yáng)性，纖維絲樣腎小球病沉積物直徑20nm左右，排列雜亂，免疫球蛋白陽(yáng)性。最后診斷為腎病綜合征，屬Ⅲ膠原性腎小球病，高血壓病3級(jí)中危組。筆者回顧性分析該病病理特點(diǎn)主要為：光鏡下腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)中—重度增生，腎小球毛細(xì)血管攀分葉狀，可見(jiàn)雙軌征形成，Masson染色：腎小球內(nèi)無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，嗜亮綠物質(zhì)分布。免疫熒光IgM可疑陽(yáng)性，其他陰性、乙肝抗體陰性。免疫組化Ⅲ型膠原染色陽(yáng)性；電鏡下足突彌漫融合，系膜膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，系膜區(qū)及基底膜內(nèi)側(cè)可見(jiàn)大量規(guī)律排列有橫紋的膠原纖維，與過(guò)往報(bào)道的Ⅲ膠原性腎小球病的腎穿病理文獻(xiàn)描述均相符合[5]。制定治療方案為給予控制血壓，護(hù)腎降尿蛋白，降脂、間斷利尿消腫等支持、對(duì)癥治療，患者未給予激素及免疫抑制劑。隨訪3年，患者血壓維持基本正常，少量蛋白尿，血漿白蛋白升高，腎功能恢復(fù)正常，治療效果顯著。

綜上所述，Ⅲ型膠原腎小球病以Ⅲ型膠原纖維在腎小球內(nèi)沉積為主要特征，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與系膜細(xì)胞的激活與合成有關(guān)，前尚無(wú)特效治療方案，預(yù)后較差。筆者總結(jié)本例患者以“腎病綜合征”入院，經(jīng)過(guò)腎穿刺后診斷為“Ⅲ膠原性腎病”，激素及其他免疫抑制劑治療無(wú)效，因此需避免用相關(guān)藥物毒副作用出現(xiàn)。在腎臟病理較為薄弱的基層醫(yī)院，如何避免某些特殊腎臟病的漏診與誤診，如何更早期、快速、精準(zhǔn)地診斷腎病并制定合理治療方案值得深思。