基于中醫(yī)理論治療代謝相關(guān)脂肪性肝病新進展*

楊國亮 李愛麗 楊 磊

1 天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 300451； 2 黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院南崗分院

代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)是一種與遺傳相關(guān)的，在代謝紊亂(主要是胰島素抵抗)的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)脂類在肝內(nèi)堆積導(dǎo)致的肝細胞脂肪變等一系列肝損傷。由于非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)不能滿足目前對這一系列代謝疾病診斷和治療，包括2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢綜合征、甲狀腺及性腺功能減退、生長激素缺乏癥等，自2020年2月被正式取代[1]。隨著病情的進展，1/3左右的MAFLD 患者可由肝細胞脂肪變加重為非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH)，甚至進一步惡化為肝硬化和肝癌。伴隨著現(xiàn)代生活水平的提高，其發(fā)病率及檢出率近年臨床呈增長趨勢。

1 中醫(yī)學(xué)的肝臟生理認識

傳統(tǒng)中醫(yī)主張肝的生理功能包括：肝藏血、主疏泄。肝藏血主要表現(xiàn)為儲存陰血、預(yù)防出血以及控制血液供配。肝主疏泄的意義在于，調(diào)達周身氣機，使升降浮沉有序。肝臟作為調(diào)節(jié)機體氣血運行的重要器官，在很大程度上依靠肝藏血的生理功能來維持，通過這種調(diào)節(jié)作用可對機體各種生理機能產(chǎn)生很大的影響作用。肝臟的藏血與主疏泄功能關(guān)系密切，相輔相成，體現(xiàn)了肝臟對氣血的調(diào)和作用。藏血功能正常，肝得陰血滋養(yǎng)濡潤，才能抑制肝陽，不使肝氣上逆，保持氣機的升降和諧及整個機體的氣血通暢，疏泄功能才能得以實現(xiàn); 而肝疏泄功能正常，才能維持氣機的調(diào)暢，血脈的通達，保障血液正常運行、藏泄有度。

2 中醫(yī)學(xué)對MAFLD病因病機的認識

MAFLD在中國的古代醫(yī)學(xué)論著中無詳細記載，但在現(xiàn)代中醫(yī)工作者充分辨證論治的基礎(chǔ)上分析，屬“脅痛”“肝著”“痰瘀”“積聚”“瘀血”等范疇，我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)權(quán)威機構(gòu)在20世紀90年代末年將MAFLD稱為“肝癖”。本病患者多飲食不節(jié)，勞逸傷及脾臟，致其虛弱，脾失健運，不能化生水液，釀生濕熱之邪，由虛轉(zhuǎn)實; 《難經(jīng)》曰：“肝之積，名曰肥氣”，濕濁中阻，情志不暢，肝失疏泄，或勞逸失度，損傷脾胃，則由實轉(zhuǎn)虛，虛中夾實。病變初起者，以氣機不暢為主，疾病多在氣分; 隨著疾病的進展，脾虛則濕濁內(nèi)停; 濕邪日久，郁而化熱，而出現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊; 久病及腎，氣化失司，痰濁不化，聚在中焦，阻滯氣機，氣滯血瘀，《古今醫(yī)鑒》記載“脅痛者……或痰積流注于血，與血相搏”，肝藏血，血瘀阻于肝，病入血分; 脾虛失運、腎失氣化、肝失疏泄，多重病理因素相互搏結(jié)，最終導(dǎo)致本病的發(fā)生。

3 MAFLD治療中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究

由于目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)暫時沒有改善本病的理想治療方案，臨床推薦方案以改善生活方式(如改善飲食結(jié)構(gòu)與作息時間，適當增加運動等)為基礎(chǔ)，以藥物對癥治療(如胰島素增敏劑、調(diào)脂藥、抗氧化劑等)為輔。西藥因其成分單一和靶點明確，對于MAFLD這種復(fù)雜的代謝性疾病，往往只能改善部分指標，也會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)(如低血糖、肝功能異常加重、腸胃不適等)。近年來中藥治療MAFLD的研究(包括調(diào)節(jié)脂類代謝、炎性因子調(diào)節(jié)、抗纖維化、改善胰島素抵抗、糾正腸道菌群紊亂等方面)越來越深入。中藥多靶點的特點，其綜合性治療MAFLD是相較于西藥的一個潛在優(yōu)點。

3.1 中醫(yī)藥在MAFLD脂類代謝調(diào)節(jié)中的研究 通過調(diào)節(jié)脂類代謝，減少脂肪在肝臟內(nèi)堆積，抑制炎性因子表達，降低脂肪變性，從而達到改善肝損傷的治療效果。侯藝鑫等[2]通過動物試驗，對MAFLD模型大鼠，予以活血化瘀疏肝法則之中藥，抑制治療組大鼠肝細胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)表達，從而達到降低肝內(nèi)脂類沉積的干預(yù)效果。肖江等[3]給予MAFLD患者組方：制半夏、云苓、丹參、澤瀉、陳皮、川芎、當歸、桃仁、生山楂、柴胡、決明子、甘草、田七末等，以活血化瘀、行氣化痰為則，改善肝功能及血脂的效果優(yōu)于對照組。王瑩[4]以活血化瘀、健脾化痰為組方要義，對于MAFLD合并2型糖尿病的患者進行治療，有效降低患者血糖、肝酶以及血脂。吳丁佑[5]以茵陳30g、大黃10g、柴胡25g、黃芩10g、丹參15g、郁金15g、山楂30g、枳殼15g、香附15g、決明子15g、五味子10g、白術(shù)15g、蒼術(shù)15g治療MAFLD，其降低轉(zhuǎn)氨酶及血脂的效果優(yōu)于單純西藥治療。對于祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)活血化痰方法治療脂肪肝的研究的Meta分析表明此種治療方法在血脂改善、肝酶降低以及脂肪肝影像學(xué)改變方面均優(yōu)于對照組，無明顯不良反應(yīng)[6]。

3.2 中醫(yī)藥在改善MAFLD胰島素抵抗中的研究 胰島素抵抗是MAFLD發(fā)病的重要因素，其可使脂肪組織抵抗胰島素的抗脂解作用，形成游離脂肪酸，進一步被肝臟吸收合成甘油三酯，導(dǎo)致肝脂肪堆積。曾勇等[7]選用：姜半夏10g、柴胡10g、陳皮10g、茯苓10g、澤瀉15g、薏苡仁15g、丹參15g、郁金15g、生山楂15g、黃芩10g、決明子10g，調(diào)控MAFLD模型大鼠肝細胞IRS(胰島素受體底物)/PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)/AKT(蛋白激酶 B)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)信號通路蛋白的表達，從而調(diào)節(jié)肝臟的血糖血脂代謝，減輕胰島素抵抗。實驗表明，活血藥丹紅注射液通過改正微循環(huán)障礙導(dǎo)致的血黏度增高，糾正血小板聚集功能亢進，使血小板表面的胰島素受體的敏感性增強，同時可以使血管內(nèi)皮細胞功能得以恢復(fù)，改善胰島素與受體之間的結(jié)合，緩解胰島素抵抗[8]。

3.3 中醫(yī)藥在MAFLD炎性因子調(diào)節(jié)中的研究 肝臟脂肪變性可能發(fā)展為細胞膜破壞和炎癥的啟動，從而激活免疫細胞。庫普弗細胞是肝臟的常駐巨噬細胞，而浸潤性巨噬細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞等炎癥細胞都參與了肝臟炎癥。丹參對非酒精性脂肪肝模型的大鼠，在以白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-17(IL-17)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)代表的炎性因子水平顯著低于模型組[9]，從而起到抗炎，調(diào)節(jié)免疫功能，降低脂肪在肝臟內(nèi)堆積，緩解脂肪變性的作用。通過行氣活血自擬方劑對脂肪肝模型小鼠干預(yù)，對于其肝功能、血脂有效降低，抑制肝纖維化、炎性基因表達[10]。

3.4 中醫(yī)藥在MAFLD腸道菌群紊亂中的研究 腸道菌群可通過調(diào)節(jié)腸黏膜通透性、炎癥及免疫平衡機制刺激肝臟脂肪沉積，促進MASH的形成。研究表明，采用祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)柔肝養(yǎng)血為法則治療可明顯、安全地改善患者的腸道菌群紊亂情況，從而降低腸道屏障結(jié)構(gòu)損傷及黏膜通透性增加導(dǎo)致的細菌移位、內(nèi)毒素入血等并發(fā)癥[11]。研究結(jié)果顯示，溫陽益氣活血方可明顯改善肥胖2型糖尿病患者癥狀，在一定程度上可降低腸道內(nèi)的腸桿菌、腸球菌、酵母菌菌群數(shù)量，提高乳酸桿菌、雙歧桿菌和類桿菌數(shù)量，從而改善癥狀及血脂代謝。且有研究表明，養(yǎng)血柔肝治療可能通過改善腸道菌群的紊亂、修復(fù)腸黏膜屏障和改善內(nèi)毒素有關(guān)的機制改善肝硬化[12]。

3.5 中醫(yī)藥在抗MAFLD肝纖維化中的研究 NASH患者中各種凋亡因子的上調(diào),誘導(dǎo)肝細胞凋亡，導(dǎo)致星狀細胞活化和肝纖維化。楊濤蓮等[13]利用化痰散結(jié)、活血解毒法對脂肪肝大鼠灌胃治療，明顯提高大鼠血清硫化氫水平降低脂肪肝大鼠肝纖維化進程，并可以誘導(dǎo)MAFLD模型的大鼠外周血中超氧化物歧化酶(SOD)表達水平，其具有抗氧化作用，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到預(yù)防MAFLD進一步炎性反應(yīng)及肝硬化進程的效果?；钛龇ㄍㄟ^肝硬化模型的大鼠的抑制金屬蛋白酶組織抑制因子TIMP-2(Tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP)增殖及對基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2(Matrix metalloproteinases，MMP) 的促進，起到逆轉(zhuǎn)肝纖維化進程的作用[14]。臨床研究表明，以歸經(jīng)為肝，且具有散瘀止痛三七為君藥的中成藥膠囊可以對MAFLD患者血清中成纖維細胞生長因子-21(FGF-21)表達水平顯著降低,從而抑制此類病患肝纖維化進程，從而達到治療的目的[15]。

4 小結(jié)

綜上所述，MAFLD的發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)學(xué)肝的生理功能有著密切聯(lián)系，各類原因?qū)е绿碉?、瘀血居于肝中，發(fā)為本病。通過本文從肝的中醫(yī)生理角度治療MAFLD無論是動物實驗還是臨床實踐上，可起到糾正胰島素抵抗、改善脂類代謝、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂等作用，從而達到治療MAFLD的效果。因此，重視從中醫(yī)角度及肝臟的生理機能論治MAFLD，通過活血化瘀等治法調(diào)理肝臟功能以調(diào)暢氣機，對于改善MAFLD的治療現(xiàn)狀具有重要意義。但上述治療措施的安全性、有效性等需要進一步臨床研究證實。