社區(qū)獲得性肺炎耐藥現(xiàn)狀研究進(jìn)展

韋春鎣 穆 林

肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)。CAP是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎[1]。CAP在成人患者中隨著年齡增加發(fā)病率上升，尤其是在老年患者中病死率較高。CAP的致病菌及其耐藥性模式會(huì)隨著地域、人群、時(shí)間、地區(qū)用藥習(xí)慣的不同而不同?？咕幬锏牟磺‘?dāng)使用或?yàn)E用，不僅促使了耐藥菌的增加，還增加了治療CAP的難度，延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間和增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。本文從近年來(lái)成人CAP在病原學(xué)變遷、耐藥譜、致病菌耐藥機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床治療CAP提供參考，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用，延緩耐藥菌的產(chǎn)生，提高治療有效率。

1 社區(qū)獲得性肺炎的流行病學(xué)

肺炎是最常見(jiàn)的下呼吸道感染，根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)的研究數(shù)據(jù)顯示[3]，下呼吸道感染影響了全球4.89億人，其中<5歲的兒童和>70歲的老年人是受肺炎影響最大的人群。我國(guó)人口趨于老齡化，老年人因合并基礎(chǔ)性疾病多、機(jī)體免疫力下降、呼吸道防御功能減退等因素，致其患病率及病死率較高。

2 成人社區(qū)獲得性肺炎病原菌變遷

近年來(lái)，隨著人口老齡化、合并基礎(chǔ)疾病、廣譜類(lèi)抗菌藥物及免疫抑制劑的使用的增加，病原菌分布發(fā)生改變。以往研究表明，社區(qū)獲得性肺炎主要的致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等[4]，隨著抗菌藥的廣泛使用，肺炎鏈球菌占比有下降趨勢(shì)[5-6]，但近年國(guó)內(nèi)外對(duì)CAP的研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌仍為CAP主要的病原菌，支原體的檢出率也較高[7-8]。

既往研究顯示肺炎支原體的感染率較低，可能因?yàn)橹гw感染患者臨床癥狀輕微，且有自限性，僅少數(shù)患者需要住院治療，因此肺炎支原體的感染率被低估。但近年來(lái)有研究表明支原體為CAP主要的致病菌[4,8-9]，且支原體的混合感染很常見(jiàn)[8,10]，因此當(dāng)治療無(wú)效時(shí)可考慮給予覆蓋非典型病原體的藥物治療。

有研究表明CAP中革蘭陰性桿菌的感染率占比上升，超過(guò)革蘭陽(yáng)性菌，成為主要的致病菌，其中占比較高的為肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌等[11-13]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌與革蘭陽(yáng)性菌占比相當(dāng)[7]，這也說(shuō)明了病原菌構(gòu)成與地域、人群、地區(qū)用藥習(xí)慣有很大關(guān)系。

王敏[14]、楊靜[15]等對(duì)老年CAP患者的病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增加CAP的發(fā)病率上升，革蘭陰性菌成為最主要的致病菌，且混合感染增多，致病菌耐藥率增高，且容易反復(fù)感染。

3 成人社區(qū)獲得性肺炎耐藥性分析

近年來(lái)國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究結(jié)果均表明：肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥耐藥率較高，肺炎克雷伯桿菌對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥有較高的敏感性，銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)多種抗菌藥均有很高的耐藥率，革蘭陽(yáng)性菌對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺有較高的敏感性，支原體對(duì)四環(huán)素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥有較高的敏感性[4,8,10-11]。以上研究結(jié)果提示，肺炎鏈球菌感染時(shí)首選藥物可不再考慮大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，考慮選用四環(huán)素類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥；肺炎克雷伯菌感染時(shí)可優(yōu)先考慮選用β內(nèi)酰胺類(lèi)、β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑及氨基糖苷類(lèi)抗菌藥；銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌感染時(shí)要結(jié)合患者具體情況及藥敏試驗(yàn)結(jié)果聯(lián)合選用抗生素治療。

與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果不同，在埃塞俄比亞[7]，對(duì)CAP患者的研究發(fā)現(xiàn)絕大部分肺炎鏈球菌對(duì)氯霉素和紅霉素敏感，而對(duì)苯唑西林和四環(huán)素的耐藥率較高，這也表明了細(xì)菌耐藥性的差異與地域及地區(qū)用藥習(xí)慣相關(guān)。國(guó)外對(duì)因慢性阻塞性肺疾病急性加重而住院的患者分離到的鮑曼不動(dòng)桿菌的研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)阿米卡星、氨芐西林-舒巴坦的耐藥率高于慶大霉素、亞胺培南和美羅培南[16]。

國(guó)內(nèi)外研究均表明了多重耐藥革蘭陰性菌增多，甚至耐碳青霉烯類(lèi)的多重耐藥革蘭陰性菌也逐漸增多，而這些菌株通常只對(duì)黏菌素敏感，而缺乏有效對(duì)抗這些多重耐藥菌的藥物，在許多情況下，這種多黏菌素一直是唯一的替代療法[16-17]，因此開(kāi)發(fā)其他能對(duì)抗多重耐藥革蘭陰性菌的藥物則變得愈發(fā)迫切。

4 致病菌的耐藥機(jī)制

近來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)CAP的研究均表明，多重耐藥G-桿菌的檢出率升高，因此研究耐藥菌的致病機(jī)制及開(kāi)發(fā)新的抗菌藥物成為研究的熱點(diǎn)。

大腸埃希菌是臨床上常見(jiàn)的條件致病菌，也是醫(yī)院感染的常見(jiàn)致病菌。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究結(jié)果表明[18-20]，產(chǎn)超光譜β-內(nèi)酰胺酶(Extended-spectrum β-lactamasesi，ESBLs)的大腸埃希菌檢出率上升，且產(chǎn)ESBLs的菌株對(duì)多種抗菌藥的耐藥率明顯高于非產(chǎn)ESBLs菌株。產(chǎn)ESBLs大腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率逐漸升高，可能是因?yàn)榕R床上考慮為大腸桿菌感染時(shí)多數(shù)選擇β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物和喹諾酮類(lèi)藥物治療有關(guān)。有研究結(jié)果表明了Ⅰ類(lèi)整合子在產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌中的分布比非產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌中多得多[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)第三代頭孢菌素能誘導(dǎo)產(chǎn)生ESBL[22-23]，因此當(dāng)有肺炎克雷伯菌、大腸桿菌等導(dǎo)致的感染時(shí)應(yīng)慎重考慮選用第三代頭孢菌素。

肺炎克雷伯菌是廣泛存在于自然界的條件致病菌，集中分布在胃腸道，少數(shù)在鼻咽，這些細(xì)菌可以進(jìn)入血液循環(huán)或其他組織而引起感染，可引起泌尿系感染、菌血癥、肺炎和肝膿腫等。國(guó)內(nèi)對(duì)產(chǎn)ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐藥性研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)藥物的耐藥性與多種β內(nèi)酰胺酶基因、氨基糖苷類(lèi)耐藥基因有關(guān)，超過(guò)一半的菌株檢出2種及以上β內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥基因，檢出的β內(nèi)酰胺酶基因中，以blaTEM與blaOXA-10群檢出率最高，菌株中rmtB基因檢出率很高，rmtB基因可使所有的氨基糖苷類(lèi)藥物耐藥[24]。16SrRNA甲基化酶屬于ARMA基因家族，其編碼一種阻止氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物與16SrRNA結(jié)合的酶[25]，而16SrRNA甲基化酶對(duì)幾乎所有氨基糖苷類(lèi)藥物都耐藥。

鮑曼不動(dòng)桿菌是一類(lèi)機(jī)會(huì)性致病菌，可引起嚴(yán)重的社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎。而臨床上多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出逐漸增多，包括對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥。其對(duì)碳青霉烯類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制主要有3種：細(xì)菌靶位的改變、進(jìn)入細(xì)菌靶位的限制、酶對(duì)抗生素的失活。對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的研究發(fā)現(xiàn)[26-27]，鮑曼不動(dòng)桿菌感染的暴發(fā)往往伴隨著菌株基因型的突變(如OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等)。除了這些水解碳青霉烯類(lèi)D類(lèi)β內(nèi)酰胺酶外，新德里β內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)也是導(dǎo)致耐藥的重要因素，其與高度耐藥和高死亡率相關(guān)[28]。

銅綠假單胞菌分布廣泛，在潮濕環(huán)境中容易存活，因其容易定植在皮膚和黏膜上，容易導(dǎo)致免疫功能低下的患者感染。其對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制包括降低細(xì)胞內(nèi)的抗生素濃度，改變靶部位，以及通過(guò)自身或獲得的酶使抗生素失活，這都限制了抗生素的治療選擇。對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌研究發(fā)現(xiàn)[29-31]，大部分菌株含有碳青霉烯酶基因，包括imp-1、dim-1、ndm-1、vim-2和vim-5，小部分含有16SrRNA甲基化酶基因。國(guó)外有研究表明，NDM-1是銅綠假單胞菌中最常見(jiàn)的碳青霉烯酶，OXA-51和OXA-23最常見(jiàn)于鮑曼不動(dòng)桿菌[29]。

以上研究均表明了革蘭陰性菌耐藥率升高，且存在多種耐藥機(jī)制，甚至為多重耐藥菌，當(dāng)臨床上面臨多重耐藥革蘭陰性菌感染時(shí)治療也會(huì)變得愈發(fā)困難。因此臨床上因加強(qiáng)對(duì)耐藥菌的監(jiān)測(cè)，合理選用抗菌藥，提高治療有效率。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，社區(qū)獲得性肺炎仍有較高的發(fā)病率和病死率，各地區(qū)的病原學(xué)及耐藥譜因地域、用藥習(xí)慣的不同而存在差異，但國(guó)內(nèi)外研究均表明革蘭陰性菌成為主要的致病菌，且多重耐藥革蘭陰性菌的檢出增多，因此認(rèn)識(shí)地區(qū)的流行病原學(xué)及耐藥譜對(duì)于治療至關(guān)重要。多重耐藥菌的耐藥機(jī)制與其產(chǎn)生多種耐藥基因或菌株基因突變有關(guān)，檢測(cè)各地區(qū)耐藥基因,針對(duì)性選用抗菌藥物有用助于提高治療有效率。由于多重耐藥菌的增多，全球急需開(kāi)發(fā)有針對(duì)性的抗菌藥物以抵抗耐藥菌株，從而降低耐藥菌感染導(dǎo)致的病死率。