兒童抽動障礙研究進展

劉 娣 張 瑛

抽動障礙(Tic disorders，TD)是一種起病于兒童及青少年時期，以抽動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)精神性疾病，目前病因與發(fā)病機制未明確，且臨床表現(xiàn)具有多樣性。近年來隨著發(fā)病率的逐年上升，人們對兒童抽動障礙又有了新的認識。本文通過參閱已有文獻，對兒童抽動障礙的發(fā)病機制、診斷及治療方法進行綜述，以期為臨床提供參考。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 遺傳因素

通過對TD患兒及其直系親屬調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，約30%的患者有陽性家族史，TD患兒一級親屬患病率較正常人群一級親屬增加數(shù)十倍或數(shù)百倍，由此可見TD具有一定的基因易感性，但尚未證實其特定基因及遺傳方式，有專家指出，該病可能與常染色體顯性遺傳或多基因遺傳有關[1]。遺傳學研究發(fā)現(xiàn)了染色體 7q22.1-q31.1的從頭復制、7q35-q36 處的插入、NLGN4X的外顯子4、5和6的缺失等，均可誘發(fā)抽動表現(xiàn)。國外文獻報道PVRL3、MPPL3、DNAJC13與OFCC1基因變異與Tourette綜合(TS)密切相關[2]。目前易感基因的定位仍是抽動障礙病因?qū)W研究需要解決的首要問題。

1.2 圍生期因素

妊娠期母親精神及心理狀態(tài)、生活及飲食習慣等均可影響胎兒大腦發(fā)育。孕早期為胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的黃金時期，該時期營養(yǎng)不良較為常見，易引起胎兒大腦與基底神經(jīng)節(jié)通路障礙、DNA甲基化等，這些都會導致兒童TD的患病率增加。另外，分娩方式是影響兒童抽動障礙發(fā)病的獨立危險因素，已證實剖宮產(chǎn)會增加兒童抽動障礙發(fā)生風險[3]?；純撼錾鷷r出現(xiàn)窒息、缺氧、顱內(nèi)出血、巨大產(chǎn)瘤等可增加抽動發(fā)生風險。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)因素

TD患兒中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結果。紋狀體、大腦皮質(zhì)、海馬部位的多巴胺功能亢進，以及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺含量增加，可能與TD發(fā)病有關[4]，特別是以多巴胺為主的功能紊亂導致TD發(fā)病得到了眾多學者的認可。另外，通過影像學的檢查發(fā)現(xiàn)，部分TD患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷和解剖異常，其主要病變部位集中于基底節(jié)、額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)[5]。

1.4 感染因素

約30%的TD存在前驅(qū)的細菌或病毒感染，其中以溶血性鏈球菌感染最為常見。感染后誘發(fā)免疫功能障礙為其主要機制，細胞免疫異常產(chǎn)生的抗原抗體復合物，可引起細胞因子活化或造成神經(jīng)元的異常傳導，造成抽動。研究表明反復的扁桃體炎、上呼吸道感染的患兒更易并發(fā)抽動表現(xiàn)[3,6]。

1.5 心理因素

抽動障礙與心理學的聯(lián)系已被證實[7]，各種心理因素或者引起兒童緊張、焦慮、壓抑的原因都可能誘發(fā)抽動障礙，或使抽動癥狀加重或復發(fā)。人格特點、性格特征主導了個體對外來刺激的反應及心理承受程度，從而間接影響神經(jīng)化學及人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，造成抽動表現(xiàn)。

1.6 社會環(huán)境因素

家庭環(huán)境壓抑、消極，如父母關系不和諧、多沖突、少情感交流或父母離異、親人亡故、管教過嚴、過分干涉和要求超過實際水平等均可造成TD。學校環(huán)境，如與同學交往時遭遇嘲諷、校園暴力或考試和課堂提問緊張時也會加重抽動癥狀[8]。社會環(huán)境現(xiàn)已成為國際公認的引發(fā)抽動的高危因素。

2 臨床表現(xiàn)

抽動可分為運動性抽動和發(fā)聲性抽動[9]。根據(jù)抽動的持續(xù)時間、參與的身體部分和肌肉群，運動抽動和發(fā)聲抽動可再細分為簡單性和復雜性抽動，簡單性抽動常表現(xiàn)為突然的、短暫的沒有意義的發(fā)聲或運動，復雜性抽動則表現(xiàn)為持續(xù)時間稍長一些的動作行為或語言，似乎帶有一定的目的性，臨床上常以抽動表現(xiàn)時長進行初步鑒別[1,10]。

3 診斷及診斷依據(jù)

目前國內(nèi)外針對該病并尚未形成統(tǒng)一的診斷金標準，現(xiàn)有的診斷流程通常以抽動癥狀及相關伴隨精神行為表現(xiàn)為主，體格檢查、輔助檢查為輔，并排除其他相關疾病[11]。國內(nèi)最新的診斷標準為2020年8月中華醫(yī)學會兒科學分會神經(jīng)學組抽動障礙聯(lián)盟制訂的《中國抽動障礙診斷和治療專家共識》[11-12],將TD分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征(TS)。有些患兒不能歸于上述任一類型，屬于尚未界定的其他類型TD[13]，如成年期發(fā)病的TD(遲發(fā)性TD)。而難治性TD是近年來臨床逐漸形成的新概念[14]，尚無明確定義。

絕大多數(shù)抽動障礙患兒存在1種或多種共患病，其中共患注意缺陷多動障礙(Attention deficit/ hyperactivity disorder，ADHD)最常見，在確診病例中占比約66%[15]；其中共患強迫障礙的患者位居第二(Obsessive-compulsive disorder，OCD)，占比約為35%[16]，且大多見于青少年病例；除此之外患兒也可表現(xiàn)為易怒沖動、自殘和攻擊他人、智力障礙(LD)、學習溝通困難等[17]，因此兒童抽動障礙臨床癥狀呈現(xiàn)多樣性[18]，部分患兒發(fā)病初期由于癥狀不明顯，這些共患病常影響患兒行為、情緒、學習，有的甚至影響終身[19]。因此，早期干預、迅速做出準確診斷并給予積極治療很關鍵[20]，而治療方案則取決于抽動癥狀的嚴重程度。

4 治療

依據(jù)患兒患病的嚴重程度，臨床上常采取經(jīng)驗性、個體化治療。主要形式包括藥物治療與非藥物治療[21]。部分難治性TD患兒，可行中醫(yī)針灸、推拿或外科手術治療，手術干預通常作為治療TD的最后手段?，F(xiàn)存的全球范圍內(nèi)的治療方案多種多樣，尚未形成統(tǒng)一診療指南[11,22]。

4.1 藥物治療

針對心理治療、行為干預等非藥物治療手段無法控制抽動癥狀的患兒，常采取藥物協(xié)同治療[23]，現(xiàn)有的用于抽動障礙的藥物主要作用機制為調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡[12,24]。(1)典型抗精神病藥：目前國內(nèi)一線常用藥物為硫必利、舒必利，屬D2受體阻滯劑，可有效抑制神經(jīng)突觸多巴胺(DA)活動過度或降低DA受體敏感性，從而有效控制抽動癥狀[25]，有利于恢復感覺、運動神經(jīng)，改善語言行為障礙等[26]，其中硫必利常作為首選藥物，半衰期長，在國內(nèi)外被廣泛應用于兒童TD的治療，不僅可減輕抽動癥狀，還可改善腦功能。但長期臨床實踐表明，長期使用硫必利，患兒易產(chǎn)生耐藥性，且副作用較多[8,24,27]，如頭暈、嗜睡、不能久坐、惡心等不良反應。另有研究顯示，鹽酸硫必利聯(lián)合維生素B12治療效果更顯著[28]，這可能與維生素B12的藥理作用相關[29]。(2)非典型抗精神病藥物：代表藥物為阿立哌唑，阿立哌唑是喹啉酮類衍生物既可作為抗多巴胺突觸后受體的拮抗劑，也可作為多巴胺突觸前自身受體的激動劑[30]，可維持DA濃度活性處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，可有效降低運動及發(fā)生抽動頻率，治療效果呈劑量依賴性，可改善抑郁、興奮、譫妄，進而改善抽搐癥狀[31]。阿立哌唑也應用于治療兒童精神發(fā)育遲滯及孤獨癥。(3)α受體激動劑：典型代表藥物為可樂定?？蓸范棣?-腎上腺受體激動劑，可直接影響多種神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺能、5-羥色胺能等活性，小劑量可樂定主要作用為減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素[32]，減輕抽動癥狀，其作用與氟哌啶醇相似，也可改善注意力缺陷?？蓸范ㄆべN片通過皮膚發(fā)揮藥效，避免口服經(jīng)消化道降低藥效，大多數(shù)患兒依從性好，配合度高，且血藥濃度較為恒定，是多數(shù)低齡患兒首選用藥。(4)抗癲癇藥物：代表藥物為托吡酯，其作用機制為減少血漿中谷氨酸和天冬氨酸濃度，進而降低氨基酸興奮性，減少神經(jīng)元過度放電[11,33]，從而改善患兒抽動癥狀，目前已應用于兒童抽動障礙的短期治療中。特別是針對肥胖患兒、既往存在偏頭痛、焦慮癥的患兒，效果顯著。常見的不良反應主要有肝功能損害、記憶力減退、食欲欠佳等。(5)中藥：中醫(yī)把抽動障礙描述為“風癥”“慢驚風”，認為其發(fā)病機制為“五臟功能失調(diào)”“外風引動”等，大多數(shù)中成藥如菖麻熄風片、九味熄風顆粒等作用機理為調(diào)節(jié)“脾虛痰聚”、避免“挾風上擾”[34]，由于其副作用少、安全性高，從而被認定為中醫(yī)治療TD患者的一線中藥。

4.2 非藥物治療

(1)心理治療：心理療法是臨床上最常用的輔助治療手段，抽動障礙患兒不僅造成機體生理性的損害，更會影響心理健康，導致生活質(zhì)量嚴重下降[35]，對輕度患兒采用心理治療，中重度患兒藥物治療與心理治療并重，同時注重個體化治療，促進心身康復。(2)行為干預：行為干預可引導患兒清晰認識到身體各個部位的抽動表現(xiàn)，使其對自身的抽動情況有基本認知，對后續(xù)溝通與遵循醫(yī)囑規(guī)律治療有較大的幫助。行為干預難以完全控制抽動癥狀，但可有效改善抽動患兒生活質(zhì)量，主要形式包括正性強化、暴露和阻止應答、消退法、密集練習、放松訓練、自我監(jiān)督、認知行為治療等[36]。行為治療的實際操作缺乏標準化，目前普及率較低[37]，不作為非藥物治療首選方案，具體干預方案可以與主管醫(yī)師商議，要注意結合患兒性格特點、疾病的嚴重程度以及家屬的期望值等方面。(3)神經(jīng)調(diào)控：可通過重復經(jīng)顱磁刺激、腦電生物反饋、經(jīng)顱微電流刺激等方法刺激腦深部的神經(jīng)調(diào)控方法治療具有多種共患病的抽動患兒或反復藥物治療控制不佳的TD患兒[20,38]。但由于其為侵入性治療，目前僅應用于年長患兒或難治性患兒。(4)家庭支持治療：父母的教養(yǎng)方式在治療TD的過程中同樣有著舉足輕重的作用[39]。家長應給孩子創(chuàng)造一個和諧有愛的家庭氛圍，避免爭執(zhí)、吵鬧、家庭暴力等現(xiàn)象發(fā)生，防止因家庭因素使孩子產(chǎn)生焦慮、緊張和興奮等負面情緒[40]。(5)飲食控制：可以通過日常飲食的合理管控，降低TD患兒的發(fā)病率，多食用綠色健康的食品，減少含咖啡因、食用色素、含鉛量高等食物的攝入，如膨化食品、方便面、飲料、西式快餐等，有報道稱以上成分可誘發(fā)抽動癥狀[41]。有研究表明，酸奶及山藥因其含有豐富的卵磷脂及膽堿，可造成多巴胺釋放增加，造成興奮性增加，故可減少這兩種食物的攝入[42]。

綜上所述，近年來隨著TD發(fā)病率越來越高，人們對TD也有了更深入的研究，了解其病因及發(fā)病機制，對我們診斷及治療TD有著重要意義。對于TD患兒的治療，通常以藥物治療為主，非藥物治療為輔，全方面干預、個體化治療。