妊娠合并血栓性微血管病的診治進(jìn)展

詹曉靜，李博雅

血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)是由各種原因所致的一組表型多樣、以血小板減少、微血管病性溶血性貧血(microvascular hemolytic anemia，MAHA)和器官缺血損傷為特征的急性綜合征。因妊娠期ADAMTS13活性下降這一特殊的生理變化，TMA易與重度子癇前期、子癇、HELLP綜合征混淆,必須及時(shí)鑒別排除上述妊娠期特有疾病并采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。TMA發(fā)病率低，但病情嚴(yán)重，屬于罕見的產(chǎn)科急癥，一旦考慮到TMA的可能，應(yīng)在積極處理的同時(shí)立即啟動(dòng)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)同診治[1]。

妊娠及產(chǎn)褥期的TMA包括血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)和非典型溶血尿毒綜合征(atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS)，罕見的有妊娠期惡性腫瘤相關(guān)的TMA個(gè)案報(bào)告[2]。本文將對(duì)妊娠合并TTP和aHUS的診斷及治療進(jìn)行綜述。

1 血栓性血小板減少性紫癜

TTP是指一組微血管血栓出血綜合征，主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等。TTP發(fā)病機(jī)制為血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)的切割蛋白酶ADAMTS13的活性嚴(yán)重降低(<10%)。根據(jù)病因不同，TTP分為先天性TTP[亦稱遺傳性TTP(ADAMTS13自身抗體陰性)]和獲得性TTP(ADAMTS13自身抗體陽性)。TTP如果不加以治療，死亡率可高達(dá)90%[3]，及時(shí)識(shí)別并于早期進(jìn)行特異性治療,其死亡率可大幅降低至10%～20%[4]。

1.1 臨床表現(xiàn)

經(jīng)典的TTP “五聯(lián)征”包括血小板減少、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)異常、腎損害和溶血性貧血。血小板減少通常為中重度；發(fā)熱程度不一，并不常見(24%)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(60%)，如輕度頭痛、譫妄、精神錯(cuò)亂、性格改變、意識(shí)水平下降、視覺改變、失語癥、四肢癱瘓、抽搐等，嚴(yán)重程度不同，并且血漿交換后常出現(xiàn)明顯改善[5]；溶血性貧血可導(dǎo)致黃疸或尿液變黑。其他癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道癥狀；還有“流感樣”癥狀、胸痛、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀。產(chǎn)科方面，可能出現(xiàn)胎死宮內(nèi)，尤其是在妊娠中期[6]。完全符合“五聯(lián)征”的TTP在臨床上極為罕見，僅不到10%，預(yù)后較差。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

① TMA常規(guī)檢查：血小板減少至<100×109/L或下降幅度>25%；凝血功能大致正常；血紅蛋白顯著降低，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高；結(jié)合珠蛋白降低、間接膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、外周血破碎紅細(xì)胞>1%；Coombs試驗(yàn)陰性。② 血漿ADAMTS13活性、自身抗體檢測(cè)和基因測(cè)序：血漿中ADAMTS13活性顯著下降(<10%)。ADAMTS13活性測(cè)試方法多樣，但通常需要較長時(shí)間，且只有少數(shù)的實(shí)驗(yàn)室可以檢測(cè)。若檢測(cè)到ADAMTS13自身抗體時(shí)應(yīng)考慮獲得性TTP。若ADAMTS13自身抗體檢測(cè)陰性時(shí)，提示先天性TTP(Upshaw-Schulman綜合征)，可檢測(cè)到ADAMTS13等位基因的突變或缺失。③ 急性TTP患者有心臟缺血的風(fēng)險(xiǎn)(25%)，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查及心肌肌鈣蛋白測(cè)量[5,7]。

1.3 TTP的妊娠期管理

1.3.1 既往有TTP病史的妊娠 在妊娠期和產(chǎn)后，監(jiān)測(cè)ADAMTS13活性以及血常規(guī)，尤其是孕前ADAMTS13活性低于正常值的孕婦。先天性TTP、具有胎盤缺血征象的免疫介導(dǎo)TTP或血小板計(jì)數(shù)>50×109/L時(shí)，可考慮應(yīng)用低分子肝素和小劑量阿司匹林預(yù)防血栓形成，定期行超聲檢查，監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈多普勒血流[8]。

對(duì)有獲得性TTP病史的女性建議避孕至臨床癥狀至少消失6個(gè)月[9]，并在孕前和孕期密切監(jiān)測(cè)ADAMTS13活性和/或IgG-ADAMTS13抗體。如果ADAMTS13活性顯著下降，就在血漿置換基礎(chǔ)上聯(lián)用糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤?？笴D20(利妥昔單抗)療法可以抑制抗ADAMTS13抗體的產(chǎn)生并使ADAMTS13活性正常化，一般用于產(chǎn)后，是否用于孕期應(yīng)結(jié)合孕婦的病情權(quán)衡利弊，用于產(chǎn)后時(shí)應(yīng)暫停哺乳[9]。

有先天性TTP病史女性再次妊娠，需預(yù)防性輸注血漿以補(bǔ)充ADAMTS13水平，否則很容易復(fù)發(fā)。首次進(jìn)行血漿置換時(shí)間為確認(rèn)妊娠后，早孕期至少每2周1次、中孕期增加為至少每周1次，每次輸液劑量為至少10 mL/kg。由于晚孕期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，建議在37周內(nèi)分娩，產(chǎn)后6周應(yīng)持續(xù)進(jìn)行血漿治療并密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。

1.3.2 孕期首次發(fā)現(xiàn)的TTP 妊娠TTP急性期的主要治療手段是緊急進(jìn)行血漿置換[5,7-8]。一旦懷疑TTP應(yīng)立即開始每天進(jìn)行血漿置換，直到器官受累的相關(guān)癥狀緩解(如腦部表現(xiàn)、腎衰竭、肌鈣蛋白水平升高、腸炎或胰腺炎引起的腹痛等)、血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定恢復(fù)且停止溶血[7]。早期血漿置換對(duì)于改善妊娠結(jié)局至關(guān)重要，因此一旦考慮TTP，在明確ADAMTS13缺乏癥之前應(yīng)先開始血漿置換。但在開始血漿置換前應(yīng)采集用于檢測(cè)ADAMTS13的樣品。

妊娠TTP急性期病情復(fù)雜、緊急，需要轉(zhuǎn)診到有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重癥監(jiān)護(hù)病房，并且由有經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同管理。輸注血小板會(huì)導(dǎo)致病情惡化，在治療過程中應(yīng)注意避免。

抗ADAMTS13抗體水平、“緩解”分析和基因測(cè)序可鑒別是否為先天性TTP。先天性TTP患者血漿置換效果顯著，但是一旦停止血漿置換，任何明顯的“緩解”都是暫時(shí)的，ADAMTS13活性通常在2周后恢復(fù)到10%，因此需要定期進(jìn)行血漿置換(10～15 mL/kg)以維持臨床緩解。

1.1 試驗(yàn)地概況 試驗(yàn)在山東省果樹研究所金牛山試驗(yàn)基地進(jìn)行，該基地屬溫帶大陸性半濕潤季風(fēng)氣候，雨熱同季；年平均氣溫13 ℃，年降水量688.3 mm，年日照時(shí)數(shù)2 536.2 h，無霜期195 d；土壤為壤土，排灌條件良好。

產(chǎn)科方面，需要密切監(jiān)護(hù)母胎情況，在母體和胎兒沒有嚴(yán)重不良特征的情況下(包括高血壓、蛋白尿以及神經(jīng)、腎臟或心臟受累，尤其是肌鈣蛋白水平升高)，可考慮繼續(xù)妊娠。即使定期進(jìn)行血漿置換，TTP在妊娠晚期仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和惡化，所以在達(dá)到臨床緩解的情況下，也應(yīng)在妊娠36～37周分娩，并在產(chǎn)后繼續(xù)進(jìn)行血漿治療。

2 非典型溶血尿毒綜合征

aHUS是指以血小板減少、微血管性溶血性貧血和腎衰竭為特征的TMA，79%發(fā)生于產(chǎn)后[10]，可發(fā)展為終末期腎病，預(yù)后極差[11-12]，妊娠相關(guān)aHUS主要是指補(bǔ)體介導(dǎo)的原發(fā)性aHUS。據(jù)對(duì)抗C5人源化單克隆抗體依庫麗單抗(eculizumab)有無應(yīng)答，aHUS分為eculizumab反應(yīng)型和eculizumab耐藥型。

2.1 臨床表現(xiàn)

aHUS表現(xiàn)為多系統(tǒng)性疾病，具有診斷TMA所需要的血小板減少癥、微血管性溶血和以下一種或多種表現(xiàn)：腎功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或胃腸道癥狀。腎臟損害很常見，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、高血壓和氮質(zhì)血癥。蛋白尿多為輕度，少數(shù)為腎病型蛋白尿。高血壓通常較為嚴(yán)重[13]，肌酐升高、腎小球?yàn)V過率下降，大多數(shù)患者需要腎臟替代治療。20%的患者可出現(xiàn)腎外表現(xiàn)，如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括感覺改變、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或癲癇發(fā)作；偶見胃腸道癥狀如腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。臨床表現(xiàn)取決于微血管損傷和血栓形成的程度以及各器官系統(tǒng)的缺血性損傷。5%的患者中可出現(xiàn)多器官受累的災(zāi)難性表現(xiàn)。aHUS可以出現(xiàn)在任何年齡，在20%的病例中是急性發(fā)作。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

常表現(xiàn)為溶血性貧血(血紅蛋白<10 g/dL)、血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<150×109/L)和腎功能受損，還需檢測(cè)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子和裂解產(chǎn)物補(bǔ)體C3、C5濃度。可通過以下檢查排查其他類型妊娠相關(guān)TMA：① 典型溶血性尿毒綜合征(haemolytic uraemic syndrome,HUS)：糞便培養(yǎng)、檢測(cè)血清Stx和抗脂多糖抗體；② TTP：測(cè)定ADAMTS13活性(<10%)；ADAMTS13抗體(+)；③ 繼發(fā)因素：子癇前期、HELLP綜合征、大量失血。此外還需注意妊娠的合并因素如自身免疫性疾病、腫瘤、感染、藥物、移植等。產(chǎn)后原因不明的急性腎損傷可進(jìn)行腎臟活檢。應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)后診斷為aHUS的患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以明確補(bǔ)體系統(tǒng)中的基因突變[14]。補(bǔ)體介導(dǎo)的HUS相關(guān)的幾個(gè)基因突變的遺傳測(cè)試包括CFH、CD46(膜輔因子蛋白MCP)、CFI、C3、CFG、CFHR1、CFHR3、CFHR4、CFHR5，罕見如非補(bǔ)體系統(tǒng)基因：血栓調(diào)節(jié)蛋白(THBD)、纖溶酶原(PLG)和二?；视图っ?DGKE)。

2.3 診斷

在診斷TMA的基礎(chǔ)上，排查TMA其他類型及病因，同時(shí)檢測(cè)補(bǔ)體及其調(diào)節(jié)因子、裂解產(chǎn)物、相關(guān)基因，尋找aHUS發(fā)病的直接證據(jù)，確診依靠補(bǔ)體系統(tǒng)血清學(xué)證據(jù)和基因檢測(cè)。

2.4 aHUS的妊娠期管理

2.4.1 支持治療 嚴(yán)重貧血者予以輸注紅細(xì)胞治療。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<10×109/L、與活動(dòng)性出血相關(guān)的血小板減少、或接受侵入性治療的患者，需要輸注血小板治療。及時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂。必要時(shí)行腎臟替代治療，并避免使用腎毒性藥物。對(duì)高血壓予適當(dāng)?shù)乃幬锝祲骸?/p>

2.4.3 依庫麗單抗 是一種人源化單克隆IgG抗體，即補(bǔ)體抑制劑，可與補(bǔ)體蛋白C5結(jié)合，從而防止裂解為C5a和C5b，阻止C5b的形成會(huì)阻止補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的繼續(xù)和C5b-9(膜攻擊復(fù)合體)的形成。依庫麗單抗是治療并預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)aHUS復(fù)發(fā)的首選干預(yù)措施[16]，可顯著降低死亡率，一旦補(bǔ)體系統(tǒng)基因突變確診，可立即使用[15]。依庫麗單抗可用于補(bǔ)體介導(dǎo)的妊娠相關(guān)aHUS的治療[17]，與血漿置換相比，其治療效果更好[13]。

2.4.4 產(chǎn)科方面 妊娠期aHUS發(fā)病率低，多數(shù)發(fā)生于產(chǎn)后。Gaggl M等[12]通過預(yù)防性血漿置換治療前瞻性地跟蹤了4例aHUS婦女的9次妊娠(1次產(chǎn)后aHUS、1例胎死宮內(nèi)、 7次正常妊娠)，該研究表明了aHUS婦女成功妊娠的可能。

3 妊娠及產(chǎn)褥期TMA的管理

因ADAMTS13酶活性在妊娠期間可降低，尤其是在合并重度子癇前期及子癇患者中，故要注意鑒別排除HELLP綜合征，對(duì)出現(xiàn)TMA的孕婦，應(yīng)在對(duì)其病史、臨床表現(xiàn)、體格檢查、TMA相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(包括補(bǔ)體系統(tǒng))、受累器官功能等進(jìn)行全面評(píng)估和分析的基礎(chǔ)上，進(jìn)行早期識(shí)別和積極的治療。TMA通常病情危重，因此早期識(shí)別和治療非常重要。對(duì)于任何出現(xiàn)血小板減少或血小板計(jì)數(shù)雖然在正常范圍內(nèi)，但急劇下降的患者，應(yīng)高度警惕TMA。由于一些檢查可能需要較長的時(shí)間才能出結(jié)果，需要強(qiáng)調(diào)不能為此而延誤治療。妊娠及產(chǎn)褥期TMA診治流程圖見圖1。

圖1 妊娠及產(chǎn)褥期TMA診治流程圖(改編自參考文獻(xiàn)[4-6,8])

綜上所述，妊娠及產(chǎn)褥期TMA發(fā)病率低，但病情危重，與孕產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)病率、死亡率及圍產(chǎn)兒死亡率密切相關(guān)。對(duì)于HELLP綜合征的產(chǎn)婦，當(dāng)分娩后臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果未好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)考慮到TMA的可能。分娩后72 h血小板減少進(jìn)一步惡化提示TTP可能，而血肌酐明顯升高對(duì)aHUS更具特異性。能夠考慮到TTP或aHUS的可能是避免延遲治療的基礎(chǔ)，婦產(chǎn)科醫(yī)生通常在處理這些疾病的第一線，一旦考慮到TMA的可能，應(yīng)在積極處理的同時(shí)立即啟動(dòng)由產(chǎn)科、新生兒科、血液科、麻醉科、腎內(nèi)科和風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科組成的團(tuán)隊(duì)共同診治，才能最有效地保障母兒安全。