萬古霉素群體藥動學模型在特重度燒傷患者中的臨床驗證

屈昱晨，朱 珠，韓俊萍，毛嬌嬌，李躍東，潘 杰，施愛明

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院藥學部，江蘇 蘇州 215004)

特重度燒傷是指體表燒傷面積50%以上或Ⅲ度燒傷面積超過20%的燒傷[1]，對于特重度燒傷患者，感染是最常見的并發(fā)癥和主要的死亡原因之一[2]。燒傷患者感染的致病菌以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌為主，其中金黃色葡萄球菌對患者的危害更大[3]。燒傷病房中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在金黃色葡萄球菌中的分離率逐年增加，且其耐藥性強，易引起膿毒癥及多器官功能障礙等致死性并發(fā)癥。一項為期6年針對中國患者的回顧性研究[4]顯示，特重度燒傷患者分離的菌株中MRSA占18.7%。

萬古霉素是治療MRSA感染的首選藥物，對于MRSA感染的特重度燒傷患者，合理使用萬古霉素有助于最終控制感染并降低病死率。但萬古霉素治療指數(shù)低，治療窗窄，并存在明顯的腎毒性，臨床?；诮?jīng)驗給藥方案與治療藥物監(jiān)測相結(jié)合的方法來調(diào)整萬古霉素的劑量。然而，對于特重度燒傷患者，其早期血流灌注量及腎功能的變化會對萬古霉素表觀分布容積及清除率產(chǎn)生明顯的影響[5-6]。研究[7]證實，在燒傷后48 h～14 d內(nèi)萬古霉素清除率明顯增加，常規(guī)給藥劑量(1 g q12h，靜脈滴注)谷濃度達標率不足10%。目前，國內(nèi)對于特重度燒傷患者早期合理使用萬古霉素的分析鮮有報道，本研究回顧性分析某醫(yī)療機構(gòu)收治的15例特重度燒傷患者早期使用萬古霉素的資料，應用4例數(shù)據(jù)記錄完整患者的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，與文獻中公開發(fā)表的不同萬古霉素群體藥動學模型的預測值比較，并應用貝葉斯反饋進行驗證，最終選出最適模型。通過蒙特卡洛模擬，比較特重度燒傷患者萬古霉素不同給藥方式的優(yōu)劣，以期為特重度燒傷患者合理使用萬古霉素提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取江蘇省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學科2014年8月收治的因粉塵爆炸使用萬古霉素治療的15例特重度燒傷患者為研究對象，回顧性調(diào)查患者病歷資料并進行分析。

1.2 抗感染治療及萬古霉素血藥濃度監(jiān)測 所有患者在燒傷早期采用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁進行經(jīng)驗性抗感染治療，萬古霉素初始給藥方案為：燒傷48 h后2 g/d持續(xù)靜脈滴注或泵入，治療期間未根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方式和藥物劑量。萬古霉素血藥濃度采用直接化學發(fā)光法進行測定，應用西門子ADVIA Centaur CP檢測儀、萬古霉素測定試劑盒、質(zhì)控盒和標準曲線盒。準確記錄萬古霉素給藥時間和抽血測定藥物濃度的時間。

1.3 群體藥動學模型選擇及驗證 選取文獻公開發(fā)表的4個重癥患者萬古霉素群體藥動學模型(非燒傷患者模型)，采用NONMEM 7.2.0軟件對本研究中4例數(shù)據(jù)記錄完整、使用萬古霉素治療的特重度燒傷患者的穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度進行預測，同時運用貝葉斯反饋進行驗證，最終選出特重度燒傷患者萬古霉素治療的最適模型，并應用該模型對萬古霉素不同給藥方案進行蒙特卡洛模擬，篩選出特重度燒傷患者萬古霉素治療的最優(yōu)給藥方案。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 15例患者年齡30～45歲，均未合并基礎(chǔ)疾病，燒傷后4 h內(nèi)入院，燒傷面積均≥80%體表面積。15例患者共分離79株革蘭陽性菌，其中燒傷14 d內(nèi)分離2株，燒傷14 d后分離77株；金黃色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%(46/49)?；颊呷丝趯W信息、燒傷等級評估、感染相關(guān)血液檢查等結(jié)果見表1。

表1 15例特重度燒傷患者的基本資料

2.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果 15例患者萬古霉素平均用藥時間(11.07±1.71)d，除1例患者于入院當天死亡外，其余14例患者共進行29次血藥濃度監(jiān)測，均達穩(wěn)態(tài)谷濃度。穩(wěn)態(tài)谷濃度<10、10～20、>20 μg/mL分別為4、23、2例次，其中1例患者第10次給藥前監(jiān)測結(jié)果為42.05 μg/mL，且該患者出現(xiàn)了明顯的肝腎功能異常，在萬古霉素停藥后恢復正常。見表2。

表2 14例特重度燒傷患者萬古霉素血濃度監(jiān)測采集時間及檢測結(jié)果

2.3 萬古霉素群體藥動學模型的選擇與驗證 對文獻公開發(fā)表的30個萬古霉素群體藥動學模型進行篩選，最后選取4個具有代表性的重癥患者模型，對特重度燒傷患者萬古霉素治療后的谷濃度進行預測和貝葉斯反饋驗證。4個模型的具體參數(shù)見表3，其中模型1～3為一房室模型，模型4為二房室模型。

表3 4個具代表性的萬古霉素治療重癥患者群體藥動學模型的藥動學參數(shù)

特重度燒傷患者因長期臥床，體重信息缺失，使得部分患者原始病歷資料記錄不完整，因此無法用于模型預測。本研究選取4例病歷記錄完整、詳盡的特重度燒傷患者，收集患者體重、給藥及抽血時間、腎功能指標等，代入上述4個模型進行谷濃度預測，以預測誤差<30%為標準進行判斷。結(jié)果顯示，與實測值相比，模型3和模型4更適合用于燒傷患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預測。見表4。

表4 4個群體藥動學模型對特重度燒傷患者萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度的預測結(jié)果

為了進一步比較模型3和模型4的預測能力，本研究選取其中2例燒傷患者(住院期間進行了2次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測)，運用NONMEM軟件將首次谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)代入，應用貝葉斯反饋調(diào)整個體參數(shù)和計算殘差，并進行后續(xù)谷濃度監(jiān)測點的預測，見表5。與第2次實測值相比，模型4的預測誤差更小，更適用于重度燒傷患者萬古霉素血藥濃度的評估。

表5 2個模型貝葉斯反饋驗證結(jié)果

2.4 蒙特卡洛模擬比較萬古霉素不同給藥方案 篩選獲得最適模型后，本研究基于該群體藥動學模型和參數(shù)對三種不同給藥方案(0.5 g q6h，靜脈滴注；1 g q12h，靜脈滴注；2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注)進行蒙特卡洛模擬(n=1 000)。結(jié)果顯示，以15～20 μg/mL作為谷濃度的目標范圍時，萬古霉素2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注的給藥方案最優(yōu)。見圖1。

圖1 3種不同給藥方案蒙特卡洛模擬結(jié)果

此外，為了使重度燒傷患者體內(nèi)萬古霉素更快地達到治療濃度范圍，本研究還進一步探究了不同負荷劑量(2、3、4 g)給藥對重度燒傷患者萬古霉素達穩(wěn)態(tài)時間的影響。結(jié)果顯示，萬古霉素2 g，24 h持續(xù)靜脈滴注給藥時，首劑給予1.5倍負荷劑量(3 g)可縮短重度燒傷患者萬古霉素達穩(wěn)態(tài)時間，同時保證萬古霉素濃度在安全有效治療濃度范圍內(nèi)。見圖2。

圖2 負荷劑量對萬古霉素達穩(wěn)態(tài)時間的影響

3 討論

燒傷創(chuàng)面感染并發(fā)膿毒癥是特重度燒傷患者死亡的主要原因之一，且膿毒癥一般發(fā)生在燒傷后1～2周的急性感染期，因此，準確了解此期感染菌群以及正確使用抗菌藥物，對控制特重度燒傷患者的感染并降低其病死率尤為重要。在嚴重燒傷早期，細菌主要來自腸道和創(chuàng)面，致病菌以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌，以及MRSA等革蘭陽性菌為主，且革蘭陰性菌的檢出率高于革蘭陽性菌及真菌。研究[12]表明，革蘭陽性菌除了金黃色葡萄球菌外，還包括溶血葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎腸球菌以及糞腸球菌。本研究15例患者共分離79株革蘭陽性菌，其中燒傷14 d內(nèi)分離2株，燒傷14 d后分離77株；金黃色葡萄球49株，其中MRSA占93.88%。15例患者在使用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁治療前后均進行了相關(guān)炎性指標水平檢測，治療后，血清降鈣素原、白細胞計數(shù)和中性粒細胞比率均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)[13]，提示抗感染治療方案有效。

重度燒傷患者的機體生理病理改變主要分兩個階段：第一階段為燒傷性休克及低灌注階段，往往發(fā)生于燒傷后48 h內(nèi)。此階段，燒傷引起的毛細血管通透性增加，使得血管內(nèi)液體大量外滲至組織間隙，導致血容量、心輸出量及腎小球濾過量降低，萬古霉素分布速度減慢，同時腎清除率降低；此外，燒傷后血漿蛋白水平迅速下降，使得萬古霉素游離藥物濃度增加，藥物隨液體大量分布于第三間隙，最終使靶部位藥物濃度降低。第二階段為高代謝階段，表現(xiàn)為血容量和心輸出量增加，并伴隨腎灌注量增加，進而使萬古霉素清除率增加[13]?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南(2020版)》[14]推薦萬古霉素的谷濃度范圍維持在10～20 μg/mL，而對于嚴重MRSA感染患者而言，建議將谷濃度范圍提升至15～20 μg/mL。本研究中14例進行萬古霉素監(jiān)測的重度燒傷患者均為無基礎(chǔ)疾病的青中年人群，首次監(jiān)測結(jié)果(第3次給藥前)顯示僅1例未達標，然而在未改變?nèi)f古霉素給藥方案的情況下，6例患者第10次給藥前監(jiān)測結(jié)果顯示僅2例達標，其余4例患者中，除1例因腎功能嚴重受損導致萬古霉素濃度顯著增加外，另外3例均未達到有效治療濃度。因此，對于重度燒傷的患者，燒傷后期在考慮患者腎功能等參數(shù)的情況下，需對萬古霉素用藥劑量進行必要調(diào)整，制定基于群體藥動學模型的精準給藥方案尤為重要。

目前國內(nèi)文獻尚無重度燒傷患者萬古霉素群體藥動學模型報道，因此對于此類患者萬古霉素的給藥缺少相關(guān)預測參數(shù)。本研究由于病例少，且一些患者體重等參數(shù)記錄缺失，因此未進行群體藥動學模型的擬合，改為使用文獻中公開報道的重癥患者群體藥動學模型進行模擬后用本研究中重度燒傷患者預測值驗證的方法，篩選重度燒傷患者萬古霉素治療最適模型。查閱文獻，搜索到目前報道的萬古霉素群體藥動學模型30個[15]，其中重癥患者模型13個，去除手術(shù)重癥、血濾重癥及體外膜肺氧合重癥模型，本研究最終選取分別針對中國人群(模型1)及高加索人群(模型2～4)的4個重癥患者萬古霉素群體藥動學模型[8-11]進行特重度燒傷患者萬古霉素給藥后穩(wěn)態(tài)谷濃度的預測和驗證，其中模型1～3為一級消除的一房室靜脈給藥模型，而模型4為一級消除的二房室靜脈給藥模型。驗證結(jié)果顯示，Medellín-Garibay等[11]建立的創(chuàng)傷患者的二房室靜脈給藥模型對重度燒傷患者萬古霉素靜脈給藥穩(wěn)態(tài)谷濃度預測能力最佳。

萬古霉素屬于時間依賴性抗生素，相比于間歇靜脈滴注，持續(xù)靜脈滴注能夠在相同劑量的情況下達到更穩(wěn)定的血藥濃度，進而避免濃度過大引起不良反應[16]。此外，相比于間歇靜脈滴注，持續(xù)靜脈滴注時能降低萬古霉素中介金黃色葡萄球菌檢出率[17]，Elligsen等[7]推薦，萬古霉素3.75 g/d持續(xù)靜脈滴注，能提高燒傷患者48 h～14 d內(nèi)萬古霉素的達標率。本研究中，15例患者均采用萬古霉素2 g/d持續(xù)靜脈滴注的給藥方案，使用前期萬古霉素血藥濃度達標率高，而使用后期達標率明顯下降，此時應通過調(diào)整萬古霉素給藥劑量達到目標治療濃度。本研究結(jié)果還表明，萬古霉素2 g，24 h靜脈滴注持續(xù)給藥時，給予首劑1.5倍負荷劑量可減少重度燒傷患者萬古霉素達穩(wěn)態(tài)時間，并能保證萬古霉素濃度在治療濃度范圍內(nèi)，此對該類患者萬古霉素初始給藥方案的制定具有一定的參考意義。

本研究存在一定的局限性，首先由于本研究納入的患者例數(shù)較少，且所有患者均是未合并基礎(chǔ)疾病的青中年人群，因此人群代表性不足，對于合并基礎(chǔ)疾病人群或老年燒傷患者，還需根據(jù)患者個體狀況對初始給藥方案進行調(diào)整；此外，由于患者體重信息的缺失，本文用于模型驗證的病例數(shù)較少，研究結(jié)果可能存在一定的偏倚，后續(xù)還需收集更多的樣本進行評估。盡管本研究存在諸多局限性，但由于目前國內(nèi)還沒有研究結(jié)合群體藥動學模型對中國特重度燒傷患者萬古霉素初始給藥方案及后續(xù)給藥調(diào)整方案進行探究，因此本研究具有一定的新穎性及臨床參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。