溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的療效

李紅霞，魏田靜，劉曉宇，龐麗，王亞立，于向慧

在糖尿病的疾病進展中，糖尿病腎病是其主要的慢性并發(fā)癥，若未能有效控制糖尿病腎病的進展，可很快出現(xiàn)腎衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡［1］，因此該疾病是一種嚴(yán)重威脅患者生活質(zhì)量與生命安全的重要疾病，需要引起患者以及臨床醫(yī)生的重視。目前西醫(yī)治療糖尿病腎病以對癥治療為主，無特效藥，且隨著疾病的進展以及用藥時間的延長，藥物不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，且不斷增多，如低血糖、電解質(zhì)紊亂等，嚴(yán)重困擾著患者和醫(yī)務(wù)工作者［2-3］。近年來，在糖尿病腎病的治療中，中醫(yī)藥治療以其療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，彌補了單純西醫(yī)治療的不足，受到越來越多患者的肯定?，F(xiàn)代中醫(yī)將糖尿病腎病規(guī)范命名為“消渴病腎病”，本虛標(biāo)實是其主要病機，近年研究表明，糖尿病腎病患者經(jīng)過中西醫(yī)結(jié)合治療取得了較好的療效［4-5］。本研究選取糖尿病腎病患者，旨在觀察溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦治療的臨床療效，以為該疾病的中醫(yī)辨證論治尋找客觀依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年6月至2022年1月河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌病科收治的糖尿病腎病患者100例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［6］，經(jīng)過中醫(yī)診斷與辨證，符合脾腎陽虛兼血瘀證消渴病腎病，參照《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》［7］確診為糖尿病腎病，Mogensen分期為Ⅲ～Ⅳ期；（2）年齡30～75歲；（3）臨床資料完整；（4）對本研究充分知情，并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并原發(fā)性腎臟病、1型糖尿病、惡性腫瘤、心腦血管疾病等者；（2）合并精神障礙性疾病或意識障礙者；（3）易敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬锎嬖谶^敏反應(yīng)者；（4）既往有腎毒性藥物服用史者。本研究經(jīng)過河北中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核（倫理審批編號：N56318）。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組50例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、糖尿病腎病病程、Mogensen分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均給予運動與飲食指導(dǎo)、西醫(yī)常規(guī)治療，如控制血壓、血脂、血糖等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組給予厄貝沙坦片（商品名：安博維，Sanofi Winthrop Industrie生產(chǎn)，注冊證號H20171183，規(guī)格0.15 g/片）0.15 g/次，1次/d，口服，共治療2個月。

研究組在對照組基礎(chǔ)上給予溫脾補腎泄?jié)釡委?。藥物組成主要為黃芪30 g、太子參30 g、白術(shù)15 g、茯苓20 g、山藥30 g、芡實15 g、金櫻子15 g、山茱萸12 g、生地黃10 g、當(dāng)歸15 g、丹參30 g、五味子10 g、水蛭6 g、酒大黃9 g、澤蘭30 g、附子6 g、肉桂10 g、牛膝15 g，水腫重者，加豬苓15 g、益母草30 g、車前子10 g，1劑/d，水煎服，分早晚2次溫服，共治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。比較兩組治療2個月后臨床療效，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［6］分為3個級別，顯效：患者臨床不適癥狀消失或明顯改善，其尿蛋白減少，恢復(fù)至參考范圍或接近參考范圍，中醫(yī)證候積分降低90%以上；有效：患者臨床不適癥狀、尿蛋白等各項指標(biāo)均較治療前有所改善，中醫(yī)證候積分降低30%～90%；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)。（2）中醫(yī)證候積分。比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分，中醫(yī)證候包括尿濁、神疲畏寒、小便清長或短少、舌下靜脈迂曲，各項證候按照嚴(yán)重程度由無到重分別記為0、2、4、6分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的證候越嚴(yán)重。（3）血糖及腎功能指標(biāo)。治療前及治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑25 cm），取上清液，采用己糖激酶法檢測空腹血糖、餐后2 h血糖，高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），全自動生化分析儀測定血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）；留取24 h尿液，應(yīng)用鄰苯三酚紅鉬法檢測24 h尿蛋白定量。（4）氧化應(yīng)激指標(biāo)。治療前及治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑25 cm），取上清液，采用分光光度法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）。（5）炎性因子。治療前及治療后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑25 cm），取上清液，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。（6）不良反應(yīng)。記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭暈、心動過速等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，同組間治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后研究組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=2.034，P=0.042），見表2。

表2 治療后兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 2 Curative effect of two groups after treatment

2.2 中醫(yī)證候積分 治療前，兩組患者尿濁、神疲畏寒、小便清長或短少、舌下靜脈迂曲積分及中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者尿濁、神疲畏寒、小便清長或短少、舌下靜脈迂曲積分及中醫(yī)證候總積分分別低于同組治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 尿濁 神疲畏寒 小便清長或短少 舌下靜脈迂曲 總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 5.1±1.0 2.3±0.7a 4.9±1.0 1.9±0.8a 4.2±1.5 2.0±1.4a 4.1±0.8 2.2±1.4a 18.3±2.2 8.4±2.1a研究組 50 5.2±1.0 1.2±1.0a 5.0±1.0 0.9±1.0a 4.2±1.3 0.9±1.0a 4.1±0.8 1.0±1.0a 18.4±2.1 4.0±2.1a t值 -0.405 7.137 -0.375 5.853 0.151 4.662 -0.240 5.280 -0.401 10.383 P值 0.687 ＜0.001 0.709 ＜0.001 0.881 ＜0.001 0.811 ＜0.001 0.690 ＜0.001

2.3 血糖及腎功能指標(biāo) 治療前，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、BUN、24 h尿蛋白定量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c、BUN、24 h尿蛋白定量分別低于同組治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血糖及腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of blood glucose and renal function indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血糖及腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of blood glucose and renal function indexes between the two groups before and after treatment

注：HbA1c=糖化血紅蛋白，BUN=血尿素氮；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h血糖（mmol/L） HbA1c（%） BUN（mmol/L） 24 h尿蛋白定量（mg/24 h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 10.9±1.9 7.0±2.6a 12.4±1.5 9.2±1.5a 8.4±1.0 7.1±0.8a 11.9±1.3 9.0±1.0a 284±20 199±16a研究組 50 10.7±1.8 5.8±2.0a 12.9±2.1 7.9±1.1a 8.8±0.9 6.3±0.7a 12.0±1.2 7.3±1.1a 283±23 144±18a t值 0.362 2.485 -1.238 4.668 -1.904 4.811 -0.682 9.768 0.286 17.883 P值 0.719 0.016 0.222 ＜0.001 0.063 ＜0.001 0.498 ＜0.001 0.776 ＜0.001

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前，兩組患者SOD、MDA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SOD分別高于同組治療前，MDA分別低于同組治療前，研究組SOD高于對照組，MDA低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：SOD=超氧化物歧化酶，MDA=丙二醛；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) SOD（mg/L） MDA（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 92.8±9.8 106.4±7.4a 38.2±3.5 25.6±3.0a研究組 50 93.4±10.5 119.1±9.4a 37.6±3.6 17.3±1.8a t值 -0.319 -7.399 0.915 16.546 P值 0.751 ＜0.001 0.365 ＜0.001

2.5 炎性因子 治療前，兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP分別低于同組治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（±s）Table 6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（±s）Table 6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白；a表示與同組治療前比較，P＜0.05

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） IL-8（ng/L） TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 26.1±3.3 18.7±1.9a 32.8±3.0 24.7±1.9a 9.4±1.8 6.3±1.3a 12.0±1.8 5.7±0.6a研究組 50 25.8±2.5 11.3±2.2a 33.6±3.1 19.0±2.0a 9.5±1.4 4.5±0.9a 11.7±1.5 3.0±0.7a t值 -0.438 20.407 -1.354 14.400 -0.329 7.808 0.895 22.141 P值 0.663 ＜0.001 0.182 ＜0.001 0.744 ＜0.001 0.375 ＜0.001

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.543，P=0.461），見表7。

表7 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Adverse reactions of the two groups during treatment

3 討論

糖尿病腎病作為病情較為嚴(yán)重的一類慢性并發(fā)癥，是影響糖尿病患者死亡的重要因素，也是導(dǎo)致全球慢性腎臟?。╟hronic kidney dielace，CKD）的主要原因，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時間，增加家庭和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國成年人2型糖尿病患者中CKD的患病率為10%～40%［8］。近年來，全球糖尿病導(dǎo)致的終末期腎病發(fā)病人數(shù)呈增加趨勢，因此，早期診斷與有效治療是有效防治該疾病的重要手段，從而改善患者的生活質(zhì)量并有效提高其存活率［9］?，F(xiàn)階段，針對糖尿病腎病的治療以對癥治療為主，但在服用西藥治療的同時，其誘發(fā)的低血壓、低血糖、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)較多，由此導(dǎo)致整體療效并不是十分理想。近年來隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，其在糖尿病腎病的治療中具有較好的應(yīng)用效果［10-11］。

在中醫(yī)學(xué)中，糖尿病腎病歸于“消渴”“水腫”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)規(guī)范命名為“消渴病腎病”。該疾病的基本病機為本虛標(biāo)實，以脾腎虧虛為主，兼有瘀血、濁毒等實邪［12］；主要證候表現(xiàn)是陽虛、氣虛、血瘀，故本研究將糖尿病腎病辨證為脾腎陽虛兼血瘀證并給予溫脾補腎泄?jié)釡?，本方中的黃芪健脾補中、益衛(wèi)固表［13］；丹參活血化瘀；山茱萸補益肝腎［14］；山藥補腎、生津、益脾；水蛭破血通經(jīng)、逐瘀消癥；五味子益氣生津、補腎寧心［15］；金櫻子、芡實益腎固精化濁；牛膝引瘀血下行，通絡(luò)益腎；生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津；太子參、白術(shù)、茯苓均可益氣健脾；當(dāng)歸、酒大黃均可活血行瘀；澤蘭利水消腫；附子、肉桂溫腎助陽［16］。而且現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，黃芪可雙向調(diào)節(jié)機體血糖水平，且可調(diào)整脂代謝紊亂與白蛋白水平，具有降低尿蛋白排出量、保護腎功能的作用［17］；丹參在調(diào)節(jié)血液黏度的同時可增加腎小球濾過率，保護腎功能［18］；水蛭具有降低血肌酐、尿素氮水平的作用［19］。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組臨床療效優(yōu)于對照組，中醫(yī)證候積分明顯降低，血糖、腎功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)及炎性因子明顯改善，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，提示溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病療效確切，其可能是通過降低氧化應(yīng)激及炎性因子水平而改善患者的血糖與腎功能。氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。氧化應(yīng)激指機體或細(xì)胞內(nèi)的氧自由基產(chǎn)生與清除失衡，導(dǎo)致機體或細(xì)胞發(fā)生氧化損傷。研究表明，氧化應(yīng)激會加速機體老化并促進多種疾病的發(fā)生和發(fā)展，如糖尿病、心血管疾病及癌癥等［20］。SOD和MDA是評價氧化應(yīng)激過程中使用最多的兩個指標(biāo)，SOD屬于自由基清除劑，可直接反映機體的氧自由基水平，氧化應(yīng)激參與了糖尿病腎病絕大部分的病理變化，而SOD在其中對腎臟結(jié)構(gòu)及功能的保護發(fā)揮了舉足輕重的作用［21］；MDA是活性氧簇誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化過程中產(chǎn)生的下游產(chǎn)物，是一種具有生物毒性的不飽和醛［22］。IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP等炎性因子被證實與糖尿病腎病有著密切的聯(lián)系，其經(jīng)腎小球系細(xì)胞等分泌，在誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的同時可誘發(fā)腎損傷，因此在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中扮演著重要的角色［23］。

綜上所述，采用溫脾補腎泄?jié)釡?lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病臨床療效確切，有利于緩解患者的不適癥狀，改善其血糖、腎功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)，抑制炎性反應(yīng)，且未增加患者的不良反應(yīng)。但本研究為單中心研究，且選取的樣本量較小、觀察時間較短，在今后的研究中，將擴大樣本量，為臨床研究提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持。

作者貢獻：李紅霞、于向慧進行文章的構(gòu)思與設(shè)計；魏田靜進行研究的實施與可行性分析；劉曉宇進行資料收集；李紅霞、龐麗、王亞立進行資料整理；李紅霞撰寫論文；于向慧進行統(tǒng)計學(xué)處理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；李紅霞、龐麗進行論文的修訂。

本文無利益沖突。