非瓣膜性心房顫動(dòng)患者合并冠狀動(dòng)脈鈣化的臨床特征及影響因素分析

雷吉勇，羅達(dá)，黎明江

非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是一種常見的心律失常類型。冠狀動(dòng)脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，其可降低靶血管順應(yīng)性，不利于心肌灌注，同時(shí)增加經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的難度。NVAF與CAC可共同導(dǎo)致卒中和心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升。HILLERSON等［1］研究指出，CAC的存在增加了NVAF患者卒中和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。NVAF與CAC的發(fā)生可能存在交互作用，CAC可能參與了NVAF患者心血管不良事件的發(fā)生。目前國內(nèi)外對于NVAF與CAC關(guān)系的研究報(bào)道較少，本研究旨在探討NVAF患者合并CAC的臨床特征及影響因素，以期為NVAF合并CAC患者的臨床診療及后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2020—2021年于武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科接受治療的181例NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料完整；（2）至少有1名副高級以上職稱人員全程參與診療，NVAF診斷明確；（3）疑似冠狀動(dòng)脈疾病，并接受冠狀動(dòng)脈CTA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重肝腎功能異常者；（2）合并甲狀腺功能亢進(jìn)或減退者；（3）合并急、慢性感染者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）合并風(fēng)濕性心臟病者；（6）有心臟瓣膜介入治療史或手術(shù)史者；（7）伴有精神障礙者；（8）近8個(gè)月有心肌梗死病史或者接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或PCI史者。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審核通過（2022K-K102），所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 冠狀動(dòng)脈CTA檢查 對納入患者行冠狀動(dòng)脈CTA檢查，CT值＞130 HU的病變?yōu)殁}化病變。將發(fā)生CAC的患者納入鈣化組，未發(fā)生CAC的患者納入無鈣化組。

1.2.2 收集資料 （1）一般資料。收集患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間、收縮壓、舒張壓、高血壓發(fā)生情況、糖尿病發(fā)生情況、冠心病發(fā)生情況、卒中發(fā)生情況、他汀類藥物使用情況、心力衰竭發(fā)生情況、血管疾?。ò韧募」Ｋ?、外周動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈斑塊）發(fā)生情況、CHA2DS2-VASc評分。其中CHA2DS2-VASc評分包括充血性心力衰竭/左心室功能障礙（計(jì)1分）、高血壓（計(jì)1分）、年齡≥75歲（計(jì)2分）、糖尿?。ㄓ?jì)1分）、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞病史（計(jì)2分）、血管疾?。ㄓ?jì)1分）、年齡65～74歲（計(jì)1分）和性別（女性計(jì)1分）［2］。（2）生化指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)。抽取患者入院次日晨起空腹肘靜脈血10 ml進(jìn)行生化檢查，采用A型全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）（TC與HDL-C的差值）、脂蛋白a〔lipoprotein（a），Lp（a）〕、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、尿酸（uric acid，UA）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、ALT、AST，并計(jì)算LDL-C/HDL-C、腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）。同期完善超聲心動(dòng)圖檢查，并記錄左心房內(nèi)徑（left atrium diameter，LAD）、右心房內(nèi)徑（right atrial diameter，RAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、瓣膜鈣化情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討NVAF患者合并CAC的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 冠狀動(dòng)脈CTA檢查結(jié)果 181例患者中，發(fā)生CAC 97例（53.6%）。

2.2 一般資料、生化指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo) 兩組性別、有吸煙史者占比、有飲酒史者占比、住院時(shí)間、收縮壓、舒張壓、有高血壓者占比、有糖尿病者占比、有冠心病者占比、有卒中者占比、有心力衰竭者占比、有血管疾病者占比、HDL-C、Lp（a）、UA、Scr、ALT、AST、GFR、LAD、RAD、LVEF、有瓣膜鈣化者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；鈣化組年齡、使用他汀類藥物者占比、CHA2DS2-VASc評分、TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C、FBG高于無鈣化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料、生化指標(biāo)及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data，biochemical and echocardiographic indexes between the two groups

2.3 NVAF患者合并CAC影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生CAC（賦值：是=1，否=0）為因變量，以表1中P＜0.1的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡增長、男性、冠心病是NVAF患者合并CAC的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 NVAF患者合并CAC影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of CAC in patients with NVAF

3 討論

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）可分為瓣膜性心房顫動(dòng)和NVAF，且以NVAF為主。一項(xiàng)全國性橫斷面調(diào)查研究顯示，我國成年人AF患病率為1.6%，且在所有AF患者96.1%為NVAF，年齡增長、男性、既往心血管疾病史是AF的危險(xiǎn)因素［3］。NVAF是卒中的主要危險(xiǎn)因素，具有高致殘率和致死率，估計(jì)中國NVAF患者總傷殘調(diào)整壽命年不低于59.886萬人年［4］。CAC是冠狀動(dòng)脈斑塊和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要標(biāo)志，研究表明，冠狀動(dòng)脈狹窄程度對不良心血管事件的預(yù)測價(jià)值低于CAC，合并CAC的患者冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未合并CAC患者［5］。在接受CTA檢查的普通人群中，約34.4%者可檢測到CAC［6］。而相比于普通人群，CAC在NVAF患者中的發(fā)生率更高，DUNLEAVY等［7］首次通過AF消融前CT肺靜脈造影評估患者CAC發(fā)生率，結(jié)果顯示，70.1%的患者檢測到CAC，其中無ASCVD病史患者占比＞50%，經(jīng)分析，合并CAC的患者10年內(nèi)ASCVD的發(fā)生率較無CAC人群至少提高了4.1%。已有研究指出，CAC的存在增加了NVAF患者基于已知危險(xiǎn)因素評估的卒中和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能有助于解釋NVAF合并CAC的高致殘率和致死率［1］。因而識(shí)別NVAF患者合并CAC的危險(xiǎn)因素，并及時(shí)啟動(dòng)預(yù)防措施，有助于降低致死率和致殘率。

本研究結(jié)果顯示，鈣化組年齡大于無鈣化組。既往研究表明，年齡增長可增加CAC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)年齡也是NVAF的危險(xiǎn)因素［3，8］。提示在臨床工作中，對于高齡NVAF患者，應(yīng)積極采取措施以預(yù)防其合并CAC。

他汀類藥物的促鈣化作用及機(jī)制已在體外實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［9］。本研究結(jié)果顯示，鈣化組使用他汀類藥物者占比高于未鈣化組，推測合并CAC的NVAF患者在發(fā)病早期血脂即已達(dá)到現(xiàn)行指南［10］推薦的控制閾值（極高危者LDL-C＜1.8 mmol/L，高危者LDL-C＜2.6mmol/L，中危和低危者LDL-C＜3.4 mmol/L），但在真實(shí)世界中，他汀類藥物的使用是否與CAC的發(fā)生存在因果關(guān)系還有待商榷。一項(xiàng)薈萃分析指出，在他汀類藥物治療背景下的CAC進(jìn)展可能不會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生率，同時(shí)他汀類藥物可能延緩CAC的進(jìn)展［11］。即使在CTA檢查未檢出CAC的低分險(xiǎn)人群中，仍至少有24.6%的人可以從啟用他汀類藥物治療的一級預(yù)防中獲益，可降低10年內(nèi)ASCVD的發(fā)生率［12］。

CHA2DS2-VASc評分在指導(dǎo)NVAF患者危險(xiǎn)分層和抗凝治療中發(fā)揮著重要作用［2］。本研究結(jié)果顯示，鈣化組CHA2DS2-VASc評分高于無鈣化組，說明合并CAC的NVAF患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)升高，此前無需抗凝的NVAF患者在行CTA檢查評估CAC后可能需要重新制定抗凝策略。無獨(dú)有偶，WANG等［13］研究指出，CAC與卒中、死亡、不良心血管事件獨(dú)立相關(guān)，將CAC作為血管成分加入評分系統(tǒng)可能會(huì)改變20% NVAF患者的危險(xiǎn)分層及抗凝策略，且這部分患者可因此而獲益。

本研究結(jié)果顯示，鈣化組TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C均高于無鈣化組。血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，LDL-C是臨床實(shí)踐中治療的靶目標(biāo)，而他汀類藥物是阻斷肝臟膽固醇合成途徑的常用藥物。有研究證實(shí)，TC〔發(fā)生率比值（incidence-rate ratio，IRR）=1.34，95%CI（1.01，1.77）〕和LDL-C〔IRR=1.47，95%CI（1.05，2.05）〕與CAC的發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)［14］。同時(shí)一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)研究結(jié)果也證實(shí)了TG〔OR=1.43，95%CI（1.18，1.74）〕、LDL-C〔OR=1.91，95%CI（1.60，2.27）〕、non-HDL-C〔OR=2.04，95%CI（1.70，2.44）〕的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評分與CAC的關(guān)聯(lián)，并指出相比于LDL-C，non-HDL-C衡量動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白總體負(fù)擔(dān)的能力更強(qiáng)［15］。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，即使LDL-C低于指南推薦的控制閾值，動(dòng)脈粥樣硬化的殘余風(fēng)險(xiǎn)仍不能忽視，且TG≥150 mg/dl與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切〔OR=1.35，95%CI（1.08，1.68）〕［16］。另外，ERBEL等［17］選取一般人群作為研究對象，研究脂質(zhì)參數(shù)與CAC之間的關(guān)聯(lián)，未發(fā)現(xiàn)LDL-C/HDL-C與CAC存在密切關(guān)系。本研究結(jié)果與之不同，提示LDL-C/HDL-C在NVAF患者中可能有作為調(diào)脂治療效果監(jiān)測靶標(biāo)的價(jià)值。以上結(jié)果提示血脂調(diào)控對于預(yù)防NVAF患者合并CAC的重要性，同時(shí)預(yù)示著在NVAF患者中降脂治療靶目標(biāo)可能需要重新制定，而不是僅依據(jù)傳統(tǒng)的LDL-C。

本研究結(jié)果還顯示，鈣化組FBG高于無鈣化組，且本研究多因素Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)FBG是NVAF患者合并CAC的影響因素，分析原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)，還需要大樣本量、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。糖尿病是公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，但這并不意味著非糖尿病患者的FBG可以被忽略。既往研究表明，高FBG組（FBG≥94 mg/dl）CAC發(fā)生率明顯高于FBG正常組，調(diào)整年齡、吸煙史、收縮壓、TC、TG、HDL-C、降脂藥物使用情況后這種關(guān)系仍存在［18］。因而在NVAF患者中，積極評估FBG水平和篩查亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化可以為是否啟用預(yù)防性降糖、降脂治療提供參考，但FBG究竟在多高水平開始考慮預(yù)防性治療及安全閾值的制定等尚無相關(guān)研究。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡增長、男性、冠心病為NVAF患者合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作為不可改變的危險(xiǎn)因素，年齡可能在NVAF及CAC的病因鏈上其他危險(xiǎn)因素的蓄積中發(fā)揮了重要的作用，而隨著我國老齡化趨勢日益明顯，只有在早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制其他危險(xiǎn)因素，才能在一定程度上抵消老齡化的負(fù)面影響［19］。研究顯示，女性CAC患病率更低，且斑塊微觀結(jié)構(gòu)存在性別差異［20］。本研究結(jié)果與之相似，分析原因可能與體內(nèi)激素水平的差異有關(guān)，雌激素具有復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)，可通過多種途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用，因而雌激素可能在NVAF患者中具有預(yù)防CAC發(fā)生的作用［21］。CAC是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和ASCVD的標(biāo)志，既往有冠心病史的患者更有可能合并CAC。

綜上所述，NVAF合并CAC患者年齡較大，他汀類藥物使用率較高，表現(xiàn)為更高的CHA2DS2-VASc評分、TC、TG、LDL-C、LDL-C/HDL-C、non-HDL-C及FBG。年齡增長、男性、冠心病為NVAF患者合并CAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故及時(shí)控制血脂異常及FBG，評估亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，對于降低NVAF患者致殘率和致死率是有益的。本研究尚存在一定局限性：首先，CTA是一種常用的非侵入性無創(chuàng)評估CAC的方法，存在一定假陰性率，未來可通過多模態(tài)影像技術(shù)提高評估精度；其次，本研究為單中心、回顧性研究，未來需要大樣本量、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：雷吉勇進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集、論文撰寫、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；羅達(dá)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；雷吉勇、羅達(dá)進(jìn)行論文修訂；黎明江負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。