二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療對(duì)多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影響

方 艷，王丹琳，李肖梅，許 軻

多囊卵巢綜合征發(fā)病機(jī)制為患者卵巢內(nèi)多個(gè)卵子同時(shí)發(fā)育，到排卵期時(shí)卻沒有卵子成熟，無法正常排卵所致[1-2]。二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征不孕癥的治療，能夠阻斷內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)，穩(wěn)定患者血清性激素水平[3]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，單用二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的效果不佳[4]。來曲唑可通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降。吳惠芹[5]研究指出，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征不孕癥患者性激素水平影響較大。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征不孕癥患者性激素水平、促排卵及妊娠率的影響，為臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 對(duì)2019年4月—2021年4月我院收治多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床資料進(jìn)行收集、整理。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合多囊卵巢綜合征不孕癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；生化檢查提示高雄激素血癥；納入研究前2個(gè)月內(nèi)未服用過激素類藥物。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他內(nèi)分泌疾病；對(duì)二甲雙胍、來曲唑過敏者；治療依從性不佳者。本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的多囊卵巢綜合征不孕癥102例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組53例和觀察組49例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組予以二甲雙胍治療，二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg分別于每日早、中、晚餐后40 min口服，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。觀察組予以二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療，二甲雙胍用法用量同對(duì)照組，來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)2.5 mg口服，1/d，連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1性激素水平：治療前1 d及治療后3個(gè)月抽取2組晨起空腹靜脈血3 ml，離心分離血清，使用貝克曼庫(kù)爾特Dxl 800型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和睪酮(T)水平，試劑盒均購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特公司，具體操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.3.2成熟卵泡數(shù)、宮頸黏液評(píng)分和誘排日子宮內(nèi)膜厚度：于治療3個(gè)月后，由同一名B超檢查醫(yī)師，測(cè)量2組的成熟卵泡數(shù)和誘排日子宮內(nèi)膜厚度。宮頸黏液評(píng)分根據(jù)Insler宮頸評(píng)分法[6]進(jìn)行評(píng)定，主要包括細(xì)胞、宮頸黏液量、結(jié)晶、拉絲度4個(gè)方面，總分15分，評(píng)分越高表示宮頸黏液分泌狀況越好。

1.3.3妊娠率：2組均隨訪1年，隨訪方式為門診復(fù)查或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2021年8月，比較2組妊娠率。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、間歇性腹瀉、嘔吐。

2 結(jié)果

2.1治療前后性激素水平比較 治療后，2組FSH、LH、E2、T水平均較治療前明顯下降，且上述指標(biāo)水平以觀察組下降更為明顯(P<0.05)。見表1。2.2成熟卵泡數(shù)、宮頸黏液評(píng)分和誘排日子宮內(nèi)膜厚度比較 觀察組成熟卵泡數(shù)、宮頸黏液評(píng)分、誘排日子宮內(nèi)膜厚度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組多囊卵巢綜合征不孕癥治療前后性激素水平比較

表2 2組多囊卵巢綜合征不孕癥成熟卵泡數(shù)、宮頸黏液評(píng)分和誘排日子宮內(nèi)膜厚度比較

2.3妊娠率比較 在隨訪1年內(nèi)，觀察組妊娠率為61.22%(30/49)，對(duì)照組妊娠率為33.96%(18/53)。觀察組妊娠率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 觀察組發(fā)生不良反應(yīng)8例(16.33%),其中惡心4例、間歇性腹瀉1例、嘔吐3例；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)5例(9.43%),其中惡心、嘔吐各2例，間歇性腹瀉1例。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

多囊卵巢綜合征不孕癥以持續(xù)無排卵、月經(jīng)紊亂及高雄激素血癥為主要特征[7-9],其發(fā)病原因尚無明確定論。近年研究報(bào)道，多囊卵巢綜合征不孕癥的發(fā)病與患者體內(nèi)雄激素過多、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、代謝性紊亂和遺傳等多種因素有關(guān)[10-11]。

二甲雙胍可改善胰島素抵抗，不僅可用于糖尿病患者治療，在多囊卵巢綜合征不孕癥患者的治療中也有一定效果，但該藥物對(duì)多囊卵巢綜合征不孕癥患者的妊娠率改善效果尚不理想[12]。多囊卵巢綜合征不孕癥患者下丘腦促性腺激素釋放導(dǎo)致性激素脈沖分泌加速，垂體分泌過量的LH，引起月經(jīng)異常、痤瘡、不孕等癥狀[13-14]。FSH、LH、E2、T在多囊卵巢綜合征不孕癥患者中均呈異常升高狀態(tài)，提示患者體內(nèi)雄激素水平過高，卵巢儲(chǔ)備功能下降。本研究顯示，治療后2組FSH、LH、E2、T水平均較治療前明顯下降，且上述指標(biāo)水平以觀察組下降更為明顯，與王志芳等[15]研究結(jié)果一致。分析其原因?yàn)閬砬虻陌胨テ诙?，患者停藥后雌激素水平能較快的恢復(fù)，且不消耗子宮內(nèi)膜雌激素受體，中樞反饋機(jī)制健全[16]。當(dāng)卵泡發(fā)育啟動(dòng)后，負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體，從而抑制FSH產(chǎn)生，進(jìn)而閉鎖小卵泡[17]。同時(shí)來曲唑能拮抗雌激素，卻不會(huì)導(dǎo)致雌激素受體數(shù)目減少，可有效抑制FSH、LH、E2、T等激素水平。

近年研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑能促進(jìn)人體單個(gè)卵泡的發(fā)育，對(duì)不孕癥患者的促排卵治療取得成功[18-19]。本研究中，觀察組成熟卵泡數(shù)、宮頸黏液評(píng)分、誘排日子宮內(nèi)膜厚度均高于對(duì)照組，證實(shí)二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療促進(jìn)多囊卵巢綜合征不孕癥患者卵泡生長(zhǎng)發(fā)育效果更好。二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療后，患者雌激素水平穩(wěn)定，宮頸黏液性狀稀薄，有利于精子穿行；也能抑制雄激素分泌，降低人體性腺軸負(fù)反饋，促進(jìn)機(jī)體分泌內(nèi)源性促性腺激素，還有助于卵巢的發(fā)育[20]。

在隨訪1年內(nèi)，觀察組妊娠率顯著高于對(duì)照組，原因?yàn)槎纂p胍聯(lián)合來曲唑治療后，患者月經(jīng)紊亂情況得到改善，促進(jìn)排卵，最終顯著提高了妊娠率。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率相近，可見二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥安全可靠。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合來曲唑治療能改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者性激素水平，提高成熟卵泡數(shù)及治療1年內(nèi)妊娠率，且安全性較高。