術(shù)中放療和全乳照射在早期乳腺癌中腫瘤療效的比較：一項(xiàng)meta分析

姚紅軍，何 林，于得全，胡 靜，邵秋菊

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射治療科，陜西 西安 710038)

女性乳腺癌在2020年已超過肺癌成為當(dāng)年最常見的診斷癌癥。在全球范圍的女性中，乳腺癌在新診斷癌癥發(fā)生率和癌癥相關(guān)死亡率均排第一位，新增病例約225.4萬例(占新增病例總體的24.5%)，新增死亡約68.2萬例(占癌癥相關(guān)死亡總體的15.5%)[1]。不同時(shí)期乳腺癌應(yīng)選擇不同的治療策略。近10年來，許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了接受術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)(定義為IORT組)和接受全乳照射(whole-breast irradiation，WBI)(定義為WBI組)的早期乳腺癌患者的局部區(qū)域控制、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和比值比(odds ratio，OR)的情況[2-4]。例如，一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為12.4年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的結(jié)果表明，IORT組的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率比WBI組高出9%(風(fēng)險(xiǎn)比=4.62；95%CI，2.68～7.95；P< 0.000 1)[2]。然而，由于不同臨床研究中人口學(xué)、組織病理學(xué)和系統(tǒng)性治療模式的多樣性，目前報(bào)道的組間腫瘤療效的比較并不一致。在此背景下，本研究的目的是通過meta分析的方法為組間腫瘤療效的比較提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

2021年8月1日，我們對(duì)收錄在PubMed、Web of Science、萬方、知網(wǎng)和維普五個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的引文進(jìn)行了計(jì)算機(jī)化的檢索，不限定發(fā)表語言和發(fā)表日期。英文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式如下：((early OR (early-stage)) AND breast AND (cancer OR tumor OR tumour OR carcinoma)) AND ((intraoperative OR intra-operative) AND (radiotherapy OR irradiation)) AND ((whole-breast) AND (radiotherapy OR irradiation OR (radiation therapy))) AND ((breast conserving surgery) OR (breast conservation surgery) OR (breast preserving surgery) OR (breast preservation surgery)) AND ((local recurrence) OR (local relapse) OR (distant metastasis) OR (overall survival))；中文數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索式為：IORT AND (全乳放療 OR WBI)AND 早期乳腺癌 AND 保乳手術(shù)。

本篇meta分析嚴(yán)格遵照“系統(tǒng)綜述和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目”(the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA)指南[5-6]。研究設(shè)計(jì)不需要倫理或機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 比較了符合我們納入標(biāo)準(zhǔn)的IORT組和WBI組的腫瘤療效的臨床文章。這些研究需要滿足以下條件：①人群——早期乳腺癌患者；②治療策略——保乳手術(shù)聯(lián)合IORT或WBI；③研究終點(diǎn)——局部無復(fù)發(fā)生存期(local relapse-free survival，LRFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant metastasis-free survival，DMFS)和/或總生存期(overall survival，OS)。而出現(xiàn)以下任一條件的引文則須被剔除：①文章類型——綜述、個(gè)案報(bào)道、涉及少于10名患者的病例系列報(bào)道、社論、信件、評(píng)論和會(huì)議性論文；②人群——男性患者和在保乳手術(shù)之前接受新輔助治療的女性患者；③重疊的研究群體。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估 我們使用標(biāo)準(zhǔn)化表格從納入的研究中提取了以下數(shù)據(jù)：①研究的特征——第一作者的姓氏、發(fā)表年份、患者招募時(shí)間、來源國(guó)家、研究類型、患者數(shù)量和中位隨訪時(shí)間；②人口學(xué)特征——平均年齡、分子亞型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤分級(jí)；③結(jié)果的特征——IORT組和WBI組總樣本量以及LRFS、DMFS和OS的事件數(shù)。LRFS的定義是從診斷開始到腫瘤在手術(shù)切除部位再次出現(xiàn)的時(shí)間；DMFS的定義是從診斷開始到遠(yuǎn)處器官和/或組織出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時(shí)間；OS的定義是從診斷開始到末次隨訪時(shí)間或死亡時(shí)間。納入研究的質(zhì)量評(píng)估通過Review Manager 5.4(https://training.cochrane.org/online-learning/core-software-cochrane- reviews/revman.)繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖來判斷。文獻(xiàn)檢索、研究篩查和數(shù)據(jù)提取由兩位審查員單獨(dú)進(jìn)行，如果有任何不一致之處，兩人將通過討論加以解決。

1.2.3 數(shù)據(jù)整合和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 組間腫瘤療效的比較通過OR及其95%CI來表示。如果研究中沒有提供具體的事件數(shù)，則根據(jù)終點(diǎn)百分比或其他相關(guān)信息來計(jì)算。納入研究結(jié)果可變性程度的異質(zhì)性通過Cochran’sQ檢驗(yàn)和HigginsI2統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)來評(píng)價(jià)[7]；P< 0.10表明存在顯著的異質(zhì)性，I2值在0～25%、26%～50%、51%～75%和76%～100%的不同截?cái)鄥^(qū)間分別對(duì)應(yīng)于無顯著、中等、顯著和非常強(qiáng)的異質(zhì)性。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.10)時(shí)，使用二分類固定效應(yīng)模型的Mantel-Haenszel法合并結(jié)果；若具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則用二分類隨機(jī)效應(yīng)模型Dersimonian-Laird法[8]。發(fā)表偏倚通過Egger’s檢驗(yàn)和繪制漏斗圖來評(píng)價(jià)，顯著性水平為P<0.05。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算均使用軟件Open Meta-Analyst(http://www.cebm.brown.edu/openmeta/download.html.)來分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)篩選的PRISMA流程見圖1。具體而言，我們一共從5個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到了616篇引文，其中因引文重復(fù)、綜述、題目不符和摘要不符共刪除了582篇。我們對(duì)剩余的34篇引文進(jìn)行了全文精讀，其中12篇因?qū)ORT僅作為術(shù)中瘤床加量、8篇未報(bào)道預(yù)后以及1篇為綜述而被剔除，最終剩余13篇研究(共計(jì)13 380個(gè)患者)[2-4, 9-18]納入了本項(xiàng)meta分析。

IORT：術(shù)中放療；PRISMA：系統(tǒng)綜述和薈萃分析的 首選報(bào)告項(xiàng)目。圖1 PRISMA流程圖

2.2 納入meta分析的研究特征

表1和表2分別顯示了“文獻(xiàn)水平”和“患者水平”納入研究的基本特征。具體而言，7篇為回顧性研究，6篇為RCT；出版年份從2010年至2021年(中位數(shù)：2019年)；根據(jù)研究中提供的可用源數(shù)據(jù)，患者的平均年齡為58.8(46.0～63.0)歲，研究中位隨訪的中位數(shù)為5.2(2.7～12.4)年。中國(guó)居于所有研究來源國(guó)家的第一位(n=4)。9篇研究同時(shí)評(píng)估了乳腺癌的分子分型和腫瘤大小，其中Luminal乳腺癌百分比的中位數(shù)為90.8%(46.9%～98.1%)，T1腫瘤百分比的中位數(shù)為85.5%(67.5%～94.7%)；8篇研究評(píng)估了淋巴結(jié)狀態(tài)，N0腫瘤百分比的中位數(shù)為81.8%(73.5%～96.5%)；10篇研究評(píng)估了腫瘤分級(jí)，G1期腫瘤百分比的中位數(shù)為25.1%(10.2%～34.5%)。另外，表1還提供了所有研究的兩組患者的總樣本量、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的具體事件數(shù)。

表1 “文獻(xiàn)水平”納入研究的基本特征

表2 “患者水平”納入研究的基本特征 [n(%)]

2.3 Meta分析

10項(xiàng)研究共計(jì)8 539名患者納入了比較組間LRFS的差異[3, 4, 9-11, 13-16, 18]，匯總的結(jié)果表明，LRFS在IORT組明顯低于WBI組(OR=2.36；95%CI，1.66～3.35；圖2A)。同時(shí)，有8項(xiàng)研究[2-4, 11, 13-14, 17-18]和10項(xiàng)研究[2-4, 10-15, 18]分別比較組間DMFS和組間OS的差異；匯總的結(jié)果表明，IORT組和WBI組的DMFS(OR=0.99；95%CI，0.76～1.29；圖2B)和OS(OR=0.95；95%CI，0.79～1.14；圖2C)均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

A：局部無復(fù)發(fā)生存期；B：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期；C：總生存期。IORT：術(shù)中放療組；WBI：全乳照射組。圖2 比較兩組患者腫瘤療效的森林圖

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

我們將納入的13項(xiàng)研究匯總在一起評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并繪制了偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖和偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖(圖3)。總體而言，所有的臨床試驗(yàn)在分配隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲以及研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)方面都顯示出了偏倚高風(fēng)險(xiǎn)(100%)，而在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面的偏倚高風(fēng)險(xiǎn)率<50%，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告研究結(jié)果方面的偏倚高風(fēng)險(xiǎn)率均<25%。

A：偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖；B：偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。綠色代表低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；黃色代表未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)；紅色代表高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

如圖4所示，比較組間LRFS、DMFS和OS差異的研究都均勻地分布在各自漏斗圖中軸的左右兩側(cè)，對(duì)應(yīng)的P值分別為0.53、0.74和0.50。這些結(jié)果共同表明，IORT和WBI在早期乳腺癌中的療效比較，對(duì)其研究論文meta分析不存在偏倚現(xiàn)象。

A：局部無復(fù)發(fā)生存期(P=0.53)；B：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(P=0.74)；C：總生存期(P=0.50)。圖4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

3 討論

接受保乳手術(shù)的早期乳腺癌患者是選擇IORT還是WBI才能取得更好的腫瘤治療效果目前尚無定論。我們meta分析的結(jié)果證實(shí)了兩種放療技術(shù)所取得的DMFS和OS并無明顯的差異，而IORT組的LRFS劣于WBI組的LRFS。VAIDYA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，兩組出現(xiàn)任何并發(fā)癥的總體發(fā)生率(IORT組vsWBI組：17.6%vs15.5%；P=0.19)和主要毒性的發(fā)生率(IORT組vsWBI組：3.3%vs3.9%；P=0.44)也近乎相等。盡管如此，IORT在早期乳腺癌患者(甚至有局部復(fù)發(fā)高危因素的患者)中仍然比WBI更受歡迎，我們認(rèn)為主要有以下原因：①部分患者接受WBI后會(huì)出現(xiàn)乳房萎縮、受照射乳房畸形、色素沉著和皮膚粗糙等困擾[3]；②IORT會(huì)改善患者的生活質(zhì)量(如乳房外觀和乳房疼痛)和更好地節(jié)約醫(yī)療資源[19-20]，比如在英國(guó)，IORT的應(yīng)用每年大約節(jié)省了1 500萬英鎊[21]。基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，2010—2013年，IORT治療早期乳腺癌在美國(guó)的普及率提高了10倍左右[12]。

在為早期乳腺癌患者做具體治療計(jì)劃之前，我們應(yīng)該關(guān)注她們可能達(dá)到的LRFS預(yù)后。我們研究證實(shí)的IORT組劣勢(shì)的LRFS與一篇中位隨訪6年的回顧性觀察研究的結(jié)論相一致[10]，而與TARGIT-A三期RCT的結(jié)論略有不同(該RCT僅顯示出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異趨勢(shì))[11]。這兩項(xiàng)臨床研究人口統(tǒng)計(jì)學(xué)上在Luminal乳腺癌、T1腫瘤、N0腫瘤和HER2陰性腫瘤的比例方面組間分布非常均衡。不同的是，回顧性研究的兩組以G2級(jí)腫瘤為主(IORT組為74.9%，WBI組為75.7%)，而TARGIT-A RCT的兩組以G1級(jí)腫瘤為主(IORT組為56.5%，WBI組為63.8%)。另外，回顧性研究中用到的WBI事實(shí)上是大分割放療模式，而TARGIT-A RCT的IORT組患者若出現(xiàn)任何可疑高風(fēng)險(xiǎn)因素，則IORT僅作為瘤床區(qū)加量。因此，我們認(rèn)為腫瘤分級(jí)和放療模式的差異可能會(huì)干擾患者的LRFS。鑒于所有研究之間不存在異質(zhì)性(I2= 0%；P=0.46；圖2A)，本項(xiàng)meta分析充分證實(shí)了接受IORT的早期乳腺癌患者的LRFS明顯劣于接受WBI的患者的LRFS。

有充足的臨床證據(jù)表明IORT組較差的LRFS并不會(huì)影響該組患者的DMFS、腫瘤特異性生存期和OS[2, 12, 14, 22]。本篇meta分析的結(jié)果與這些數(shù)據(jù)相一致，即組間DMFS和組間OS均無明顯差異。盡管如此，由治療選擇不當(dāng)而導(dǎo)致的局部控制失敗本身對(duì)患者造成了不必要損害，也對(duì)醫(yī)療資源造成了額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在實(shí)施IORT之前，需要確定哪些患者屬于接受治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)組和極低風(fēng)險(xiǎn)組。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組的患者，應(yīng)該選擇WBI或IORT后再進(jìn)行WBI。VERONESI等[14]認(rèn)為具有以下任一特征的患者應(yīng)該被確立為高風(fēng)險(xiǎn)組，包括：腫瘤大小> 2 cm、G3級(jí)腫瘤、陽性淋巴結(jié)數(shù)目≥ 4以及三陰性乳腺癌。長(zhǎng)期ELIOT三期等效性RCT[2]的一項(xiàng)計(jì)劃外分析為極低風(fēng)險(xiǎn)組制定了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：分化良好的Luminal A乳腺癌，腫瘤增殖分?jǐn)?shù)(Ki-67)<14%，且腫瘤大小<1 cm。這類患者在IORT組和WBI組的5年、10年和15年的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率都非常低，且組間沒有顯著差異(風(fēng)險(xiǎn)比= 1.97；95%CI，0.36～10.8；P= 0.45)。然而，高風(fēng)險(xiǎn)組和極低風(fēng)險(xiǎn)組標(biāo)準(zhǔn)的確立尚須在多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中進(jìn)行驗(yàn)證才能被引入到臨床指南和共識(shí)當(dāng)中。

本研究還存在一些局限性：其一，超過一半的納入研究(n=7)都是回顧性研究，這可能表明存在由于數(shù)據(jù)收集和受試者選擇而引起的其他偏倚；其二，由于數(shù)據(jù)有限，我們沒有按照高風(fēng)險(xiǎn)組或極低風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行亞組分析；其三，我們的研究沒有分析兩組間的長(zhǎng)期毒性。

綜上所述，對(duì)于早期乳腺癌患者而言，IORT組的LRFS明顯低于WBI組的LRFS，而兩組之間的DMFS和OS均無顯著差異。