中醫(yī)對(duì)減輕前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的研究進(jìn)展

陸 瑩，劉筱迪，牛瀟菲，李小江

(1天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科， 2國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381)

據(jù)2021全美癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，前列腺癌發(fā)病率躍居男性惡性腫瘤的首位，死亡率居第2位，僅次于肺癌[1]。2004—2018年我國(guó)前列腺癌死亡率呈明顯上升趨勢(shì)[2]。前列腺癌內(nèi)分泌治療是貫穿前列腺癌整個(gè)病程的重要臨床治療方案，通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)的雄激素來(lái)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，與此同時(shí)也會(huì)引發(fā)潮熱等血管舒縮癥狀，伴隨患者內(nèi)分泌治療整個(gè)療程，極少能自行緩解[3]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚者導(dǎo)致治療中斷。目前國(guó)內(nèi)西醫(yī)治療主要是藥物治療(如孕激素、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗腎上腺素能藥、抗膽堿能藥)[4]，但長(zhǎng)期治療效果不佳、藥物毒副反應(yīng)大且呈劑量依賴性[5]，而中醫(yī)在改善患者潮熱癥狀方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)對(duì)減輕前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱研究進(jìn)展概述如下。

1 辨證論治

關(guān)于前列腺癌內(nèi)分泌治療出現(xiàn)潮熱等血管舒縮癥狀的病因病機(jī)，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為與“腎”有關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為激素歸屬于“陰精”之范疇，《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》中云“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，張景岳曰“命門之水，謂之元精”，《類經(jīng)附翼·求正錄·真陰論》中言“腎有精室，是曰命門”， 即命門為腎所系，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌可從“腎”著手[6]。本病病機(jī)可歸納為臟腑功能紊亂，陰陽(yáng)氣血失調(diào)，腎虛為本，肝、脾、肺、心、三焦等臟腑兼夾受累。李輔仁認(rèn)為此階段以“虛”為本，腎之精氣驟減，天癸耗竭，沖任二脈氣血虧虛，陰陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能紊亂，累及肝、脾兩臟，故見(jiàn)潮熱、汗出等癥，臨床以肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛證型為主，治療著重補(bǔ)腎，調(diào)和陰陽(yáng)氣血[7]。彭煜等[8-9]提出此階段病機(jī)責(zé)之于腎氣虛，精血虧耗，水不涵木而肝陽(yáng)偏亢，以腎陰虛為主，累及肝肺乃至心等多臟腑，故宜益氣養(yǎng)陰，多臟同治，立足于“壯水以制陽(yáng)”并輔以軟堅(jiān)散結(jié)，善用大補(bǔ)陰丸合消瘰丸加減。賈英杰教授認(rèn)為“正氣內(nèi)虛、毒瘀并存”為前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，腎氣虧虛、腎精不足為其內(nèi)在病因，累及肝、肺、三焦[10]。內(nèi)分泌治療后折煞正氣，傷及氣陰，損耗肝陰肝血，虛火內(nèi)生，循肝經(jīng)上蒸熏津外泄而見(jiàn)烘熱汗出不止，治宜“滋水以涵木”；肺主治節(jié)，為水之上源，腎者水臟，主津液，肺腎同為陰質(zhì)之臟，陰最易虧，水液氣化失司亦見(jiàn)汗出，金水相生，虛則補(bǔ)其母，故兼養(yǎng)肺滋陰潤(rùn)燥，以充盈腎水；三焦總領(lǐng)五臟六腑，三焦通達(dá)則內(nèi)外左右上下皆通，故治療過(guò)程中亦強(qiáng)調(diào)疏通三焦氣機(jī)，和中氣以降水火，機(jī)樞旺，水津通調(diào)則汗出自止。周智恒教授認(rèn)為前列腺癌患者癌毒內(nèi)伏，瘀濁留滯，內(nèi)分泌治療傷及中焦脾胃，中焦失運(yùn)，氣血運(yùn)化不足而見(jiàn)氣虛血瘀之證，治療著眼于益氣解毒祛瘀[11]。

2 中藥湯劑

2.1 古方化裁

不少醫(yī)家以古方為底，治法多不離滋陰清熱、培補(bǔ)肝腎，臨證加減化裁，驗(yàn)效于臨床。

滋水清肝飲源于清代高鼓峰所著《醫(yī)宗己任編》，全方為六味地黃湯合丹梔逍遙散化裁而成，旨在滋陰養(yǎng)血、清熱疏肝，以治療腰酸膝軟、骨蒸潮熱、自汗盜汗、五心煩熱等癥狀為主的肝腎陰虛、相火內(nèi)擾者。趙文碩等[12]采用加味滋水清肝飲進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果表明可有效改善患者臨床癥狀。

六味地黃湯最早出自宋代錢乙《小兒藥證直訣》，六味中藥合而成方，通補(bǔ)開合?！夺t(yī)方論》中曰：“有熟地之膩補(bǔ)腎水，既有澤瀉之宣腎濁以濟(jì)之；有萸肉之溫澀肝經(jīng)，既有丹皮之清泄肝火以佐之；有山藥之收攝脾經(jīng)，既有茯苓淡滲脾濕以和之?！比饺幉⒅?，洵補(bǔ)方之正鵠，對(duì)于內(nèi)分泌治療后肝腎陰虛，虛火上炎者臨證驗(yàn)效頗佳[13]。知柏地黃湯出自《醫(yī)宗金鑒》，在六味地黃丸的基礎(chǔ)上加用知母、黃柏以加大清下焦相火之度[14]，全方奏滋補(bǔ)肝腎陰血、清熱生津之效，降低了內(nèi)分泌治療所致潮熱的發(fā)生率[15-16]。

加味參芪地黃湯源自清代沈金鰲《沈氏尊生書·卷三·大腸病方》，全方攻補(bǔ)兼施，藥精力專，三補(bǔ)三瀉以奏健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰之效，使先天之精得以濡養(yǎng)，后天之精化生有續(xù)[17]，臨證加減能緩解內(nèi)分泌治療所帶來(lái)的潮熱等不良反應(yīng)[18]。

2.2 自擬方

前列腺癌病變?cè)谙陆?，腎中精氣虛衰，膀胱氣化失約，水液代謝失調(diào)，水濕痰瘀留滯，日久痰濕瘀毒纏綿、損耗精氣而發(fā)癌瘤，多病理因素兼雜，證型多為虛實(shí)夾雜證，而施以雄激素剝奪治療的內(nèi)分泌治療無(wú)異于損耗“先天之精”，陰陽(yáng)失衡，近年來(lái)眾多醫(yī)家結(jié)合前列腺癌治病特征及臨床經(jīng)驗(yàn)自擬方藥，強(qiáng)調(diào)分清邪正盛衰，辨證施治、靈活施用攻補(bǔ)法度，增效減毒，調(diào)和致中，使陰陽(yáng)恢復(fù)平衡，陰陽(yáng)自和則疾病向愈[19]。賈英杰等[20]提出本病“毒、瘀、濕”交織，治療以“益氣解毒祛瘀利濕”為主，病證結(jié)合，攻補(bǔ)兼施，自擬益氣解毒祛瘀方(生黃芪30 g、太子參15 g、白花蛇舌草15 g、貓爪草15 g、郁金10 g、姜黃10 g、車前草15 g、黃柏15 g、石韋15 g)，降低了患者潮熱等血管舒縮癥狀的發(fā)生率[21]。有學(xué)者在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中制定出扶正化瘀方，基本方藥組成為：生黃芪、太子參、白術(shù)、茯苓、白芍、赤芍、當(dāng)歸、郁金、牛膝、炙甘草，扶正祛邪并舉，可在一定程度上改善患者潮熱汗出等不良反應(yīng)[22]。周智恒教授自擬“周氏芪凌湯”(黃芪、冬凌草、太子參、生地、熟地黃、炒黨參等)以益氣解毒祛瘀，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)西醫(yī)治療所造成的潮熱等不良反應(yīng)起到改善作用[11]。張平等[23]認(rèn)為此病病位在脾腎，濕、痰、瘀、熱、毒膠結(jié)，治以益腎健脾、抗癌解毒，自擬前列腺癌I號(hào)方，全方組成為：生地黃15 g、黃精12 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、薏苡仁30 g、白花蛇舌草30 g、姜黃10 g、河白草30 g，減輕了去勢(shì)相關(guān)不良反應(yīng)。王晶等[24]認(rèn)為，前列腺癌患者腎氣本弱，加之長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療進(jìn)一步耗損腎精，各臟腑失于滋潤(rùn)、濡養(yǎng)而致潮熱多汗、五心煩熱等陰虛內(nèi)熱之象，治療著重補(bǔ)虛扶正，法宜滋腎養(yǎng)陰清熱，自擬補(bǔ)腎頤年方(黃芪、熟地黃、山藥、山茱萸、炙龜板、茯苓、澤瀉等)，研究證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎頤年方可明顯改善晚期前列腺癌雄激素剝奪治療所致的潮熱等血管舒縮癥狀。

3 中藥注射液

中藥注射液將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合，因其生物利用度高、療效顯著、使用便捷而受到患者的青睞。鴉膽子油乳是從植物鴉膽子的果實(shí)中提取的脂肪油，對(duì)癌細(xì)胞有很強(qiáng)的親和力和殺傷抑制作用[25-26]。郁超等[27]納入67例中晚期前列腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與單獨(dú)西醫(yī)治療相比，聯(lián)合應(yīng)用“鴉膽子油乳”能一定程度地減輕去雄激素藥物的副作用，改善患者潮熱癥狀。參芪扶正注射液由黨參、黃芪為原料提取制作而成，黃芪健中固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)止汗，黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃、潤(rùn)肺生津、健運(yùn)中氣，黨參偏陰而補(bǔ)中，黃芪偏陽(yáng)而實(shí)表，二藥相合，陰陽(yáng)相濟(jì)，相輔相成，共奏扶正祛邪之效。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪富含黃酮類、三萜皂苷類、多糖類等有效活性成分，有擴(kuò)張血管、降低血壓的功能[28]，從而能夠在一定程度上改善潮熱、汗出等血管舒縮癥狀。黨參中含有多糖、生物堿、黃酮類及酸類[29]等物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)免疫力、抗腫瘤等作用[30-32]。尹絹等[33]收集前列腺癌老年患者42例，隨機(jī)分為2組(治療組21例，對(duì)照組21例)，對(duì)照組行間歇性內(nèi)分泌治療，治療組聯(lián)用參芪扶正注射液，觀察3個(gè)月后結(jié)果顯示，治療組的潮熱、盜汗等癥狀的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

4 中成藥

中成藥因其服用方便、效果頗佳而逐漸被患者所認(rèn)可，治療原則不離扶正、祛邪二法，各有側(cè)重，辨證施治，陰陽(yáng)同調(diào)。劉浩等[34]將90例前列腺癌患者分為對(duì)照組和治療組：對(duì)照組給予西醫(yī)內(nèi)分泌治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用健脾益腎顆粒，其方由白術(shù)、菟絲子、女貞子、補(bǔ)骨脂、枸杞子、黨參組成，諸藥合用以補(bǔ)虛扶正為主，共奏健脾益腎之效，結(jié)果顯示治療組中醫(yī)癥狀評(píng)分(包括潮熱、汗出等)優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明健脾益腎顆粒可以提高晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量和減輕內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的去勢(shì)綜合征。日本一項(xiàng)前瞻性單臂橫斷面研究評(píng)估了桂枝茯苓丸治療接受雄激素剝奪治療的前列腺癌患者潮熱的有效性和安全性，25例患者完成了12周治療，結(jié)果顯示治療后4、8、12周，潮熱發(fā)生強(qiáng)度得到顯著改善，潮熱頻率在8周訪視時(shí)顯著降低，8周訪視后潮熱持續(xù)時(shí)間也顯著縮短，說(shuō)明桂枝茯苓丸對(duì)于出現(xiàn)潮熱癥狀的前列腺癌患者而言是一種有效且安全的治療方法[35]。桂枝茯苓丸由桂枝、茯苓、桃仁、牡丹皮、白芍或赤芍五味藥材相配而成，全方以溫通活血，消痰散瘀為主，即從實(shí)論治，重在祛邪，且均藥力較緩，祛邪而不傷正氣，漸消其癥，有控制瘤灶之效。

5 針灸治療

《素問(wèn)·至真要大論》指出，治病應(yīng)“謹(jǐn)察陰陽(yáng)所在而調(diào)之”。前列腺癌患者經(jīng)長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療后陰陽(yáng)氣血失調(diào)，治宜調(diào)和陰陽(yáng)，陰陽(yáng)并重，以平為期，針灸通過(guò)對(duì)穴位刺激以奏調(diào)和陰陽(yáng)、疏通經(jīng)絡(luò)、協(xié)調(diào)臟腑之效，調(diào)整全身臟腑經(jīng)絡(luò)氣血，激發(fā)機(jī)體平調(diào)陰陽(yáng)、氣血條達(dá)之潛能[36]。關(guān)于其發(fā)揮作用的機(jī)制，研究表明，針灸可能通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)啡肽類、5-羥色胺等神經(jīng)介質(zhì)影響體溫調(diào)節(jié)中心，從而在一定程度上緩解潮熱癥狀[37-38]。國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)證實(shí)針灸對(duì)減輕前列腺癌患者內(nèi)分泌治療所帶來(lái)的潮熱、汗出等血管舒縮癥狀有獨(dú)特療效，BEER等[39]納入了22名潮熱評(píng)分(hot flashes score，HFS)>4分的男性，接受為期4周的電針治療(2次/周)，然后按照預(yù)先設(shè)定的治療計(jì)劃再進(jìn)行為期6周的電針治療(1次/周)。4周后，22例患者中有9例(41%，95%CI：21%～64%) HFS降低50%以上；7周后，有12例(55%，95%CI： 32%～76%)HFS 降低50%以上。而且在治療過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)患者的HFS顯著增加的情況，這為針灸治療潮熱的潛在益處提供了證據(jù)。一項(xiàng)前瞻性研究納入17例有內(nèi)分泌治療史及伴有潮熱癥狀的前列腺癌患者，行每周2次持續(xù)4周的針灸治療(取穴：膽囊穴、三陰交、太溪、足三里、膀胱俞、腎俞、太陽(yáng)、神門、內(nèi)關(guān)、曲池)，結(jié)果顯示治療后2周、6周、8個(gè)月時(shí)HFS均有極大改善，且均無(wú)副作用[40]，說(shuō)明針刺可以很好地控制患者內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱，值得臨床推廣。一項(xiàng)前瞻性的多中心研究將31名男性隨機(jī)分為電針組和傳統(tǒng)針灸組，持續(xù)治療12周[41]。治療后，電針組的HFS下降78%，傳統(tǒng)針灸組下降73%，分別有57%和47%的人報(bào)告潮熱頻率下降超過(guò)50%，24%的人報(bào)告潮熱頻率下降30%。停止治療9個(gè)月后，電針組潮熱頻率為18%，傳統(tǒng)針灸組潮熱頻率為46%，均保持基線水平50%以下的潮熱頻率，顯著減少了患者的潮熱癥狀，減輕了患者的痛苦，提高了患者生活質(zhì)量，表明針灸治療等同于或優(yōu)于藥物治療，應(yīng)被視為治療這些癥狀的替代療法，值得臨床進(jìn)一步探究與推廣。

6 耳針治療

《靈樞·五閱五使》中云：“耳者，腎之官也”，《靈樞·脈度》載“腎氣通于耳，腎和則耳能聞五音矣”，腎臟生變可通過(guò)經(jīng)絡(luò)反映到耳郭相應(yīng)區(qū)域，刺激耳穴即調(diào)補(bǔ)病臟，疏通經(jīng)絡(luò)，運(yùn)行氣血，燮理陰陽(yáng)[42]。60名接受雄激素剝奪治療的晚期前列腺癌男性接受了耳針治療，1次/周，共10周，結(jié)果顯示，患者白天和夜間潮熱頻率和強(qiáng)度有顯著降低，分別為69%、50%以及70%、63%。治療副作用僅限于2名男性血管舒縮癥狀加重患者，并且時(shí)間短暫，只持續(xù)了幾秒鐘[43]。10例內(nèi)分泌治療后有潮熱癥狀的前列腺癌患者，按協(xié)議接受3個(gè)療程的96 h間歇性耳穴電針治療，結(jié)果顯示，療程結(jié)束后患者血管舒縮癥狀的發(fā)生頻率、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度均顯著降低，提高了患者生活質(zhì)量[44]。

7 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著內(nèi)分泌治療在前列腺癌中的應(yīng)用愈加廣泛，其所帶來(lái)的潮熱等不良反應(yīng)也愈加引起我們的重視，如何有效緩解潮熱癥狀、提高前列腺癌患者的生活質(zhì)量是我們亟待解決的難題與重點(diǎn)。中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)辨證施治、標(biāo)本兼顧、個(gè)體化治療，且治療方式趨向多元化，中藥湯劑、中成藥、中藥注射液、針灸、耳針等治療效果顯著，其簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的特征優(yōu)勢(shì)為更多的患者所接受，對(duì)治療內(nèi)分泌相關(guān)潮熱癥狀有良好的應(yīng)用前景。但是，現(xiàn)階段中醫(yī)對(duì)于前列腺癌內(nèi)分泌治療潮熱的研究仍有許多不足，對(duì)其病因病機(jī)、中醫(yī)辨證分型、診療方案、療效評(píng)價(jià)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前文獻(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱的臨床研究及作用機(jī)制報(bào)道較少，影響了對(duì)其進(jìn)一步的深入研究，且缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，缺乏大數(shù)據(jù)的循證研究結(jié)果支持，證據(jù)等級(jí)較低，阻礙了中醫(yī)療法的推廣。因此，亟須制定中醫(yī)辨證分型的客觀評(píng)價(jià)體系，開展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，加大基礎(chǔ)及機(jī)制研究，進(jìn)一步明確中醫(yī)藥的臨床療效及作用機(jī)制，為中醫(yī)治療前列腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)潮熱提供確切的依據(jù)。