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    新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療乳腺癌的研究進(jìn)展

    2022-11-24 22:03:22胡文鈺徐東東李南林
    關(guān)鍵詞:比星環(huán)磷酰胺紫杉醇

    胡文鈺,余 婧,楊 璐,徐東東,李南林

    (空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院甲狀腺乳腺血管外科,陜西 西安 710032)

    根據(jù)《臨床醫(yī)生癌癥雜志》發(fā)布的2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告,女性乳腺癌新增近230萬例(11.7%),乳腺癌已超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤,并成為女性癌癥死亡的最主要原因[1]。乳腺癌已成為日益嚴(yán)重的危及全世界女性健康的疾病負(fù)擔(dān)[2]?;谧仙碱惖男螺o助化療已被應(yīng)用于可手術(shù)乳腺癌的常規(guī)治療方案[3],但由于紫杉醇需要溶解于聚氧乙烯蓖麻油中進(jìn)行使用,這增加了超敏反應(yīng)和周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生率[4]。用藥前需進(jìn)行預(yù)防性抗組胺和類固醇治療且輸注時(shí)間較長[5]。為解決上述問題,不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇制劑——白蛋白結(jié)合型紫杉醇被開發(fā),以減少變態(tài)反應(yīng)和神經(jīng)毒性的發(fā)生,使給藥途徑更便捷[4,6]。在臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中觀察到,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的療效可能優(yōu)于溶劑型紫杉醇[7-9],且得到較好的療效。本文主要圍繞白蛋白結(jié)合型紫杉醇最近5年臨床試驗(yàn)結(jié)果的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇的有效性和安全性比較

    我們檢索了8項(xiàng)關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇在乳腺癌新輔助治療中的研究,其中大部分是高質(zhì)量的前瞻性研究。

    GBG-69 GeparSepto試驗(yàn)納入了1 206名患者,評(píng)估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇(150 mg/m2,后劑量修改為125 mg/m2)和溶劑型紫杉醇(80 mg/m2)繼之以表柔比星(90 mg/m2)聯(lián)合環(huán)磷酰胺(600 mg/m2)用于高危浸潤性乳腺癌患者的有效性[10]。與紫杉醇相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇顯著提高了病理完全緩解(pathological complete response,PCR)率(29.0%vs38.4%,OR=0.65,P=0.001),且隨訪4年后的無病生存率也出現(xiàn)改善(HR=0.67;95%CI,0.52~0.87;P=0.002),但總生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HR=0.82;95%CI,0.59~1.16;P=0.260)。白蛋白結(jié)合型紫杉醇組不良反應(yīng)較多,尤其是3~4級(jí)周圍感覺神經(jīng)病變。而研究在中途將白蛋白結(jié)合型紫杉醇的劑量從 150 mg/m2減少到 125 mg/m2,在后期的分析中發(fā)現(xiàn)此改變沒有影響 PCR 率[11]。

    GAIN-2試驗(yàn)包括 598 名患有高危乳腺癌的女性,他們在劑量密集、劑量強(qiáng)化的新輔助治療中隨機(jī)分組,比較了 dtEC-dtD(表柔比星和環(huán)磷酰胺,序貫多西他賽)和 iddEnPC(表柔比星、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、環(huán)磷酰胺)方案的有效性[12]。PCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45.1%vs53.6%,0R=0.84,P=0.047)。

    在ETNA試驗(yàn)中,ERBB2/HER2 陰性乳腺癌的女性接受四個(gè)周期蒽環(huán)類藥物治療,然后是紫杉醇(90 mg/m2) 或白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2),每4周給藥3周(休息1周)[13]。與紫杉醇相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的 PCR 率升高沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(22.5%vs18.6%,OR=0.77,P=0.19)。在白蛋白結(jié)合型紫杉醇中觀察到更高比例的3級(jí)或更多的周圍神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少癥。由于在治療方案中每4周有1周的休息時(shí)間,ETNA設(shè)計(jì)的紫杉醇總應(yīng)用量約為GeparSepto試驗(yàn)的85%,這可能導(dǎo)致治療效果的削弱。

    在另一項(xiàng)針對(duì)早期乳腺癌(n=152)的新輔助隨機(jī)對(duì)照研究中,治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2,1次/2周)或多西他賽(75 mg/m2,1次/2周)聯(lián)合5-氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺(5-FU+epirubicin+cyclophosphamide, FEC)[14]。在白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療組中,PCR率略有優(yōu)勢(17%vs12%,P=0.323)。此外,在一項(xiàng)II期研究中評(píng)估了新輔助表柔比星和環(huán)磷酰胺,序貫白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2,1次/2周)對(duì)比紫杉醇(175 mg/m2,1次/2周)對(duì)乳腺癌的療效[15]。在意向治療人群中,與紫杉醇相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的PCR率顯著更高(24.1%vs13.9%,P=0.113),周圍感覺神經(jīng)病變更多(79.1%vs44.4%,P<0.000 1)。

    在一項(xiàng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,1次/3周)對(duì)比多西他賽 (75 mg/m2,1次/3周)治療乳腺癌的Ⅱ期試驗(yàn)中,白蛋白結(jié)合型紫杉醇的PCR率顯著提高(40%vs4%,P=0.023)[16]。在一項(xiàng)回顧性研究中,與紫杉醇聯(lián)合用藥相比,新輔助表柔比星和環(huán)磷酰胺序貫白蛋白結(jié)合型紫杉醇顯著提高了 PCR率(34.1%vs12.7%)[17]。同樣,一項(xiàng)Ⅱ期研究比較了表柔比星和環(huán)磷酰胺繼以新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2,1次/3周)與紫杉醇(175 mg/m2,1次/3周)的比較,表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的 PCR 率顯著更高(28.8%vs14.4%,P=0.05)[18]。

    2 未分型的乳腺癌治療(所有亞型)

    在未確定特定乳腺癌分子亞型的三項(xiàng)新輔助治療試驗(yàn)中,總體PCR率范圍為22.2%~55%。當(dāng)研究包括HER2陽性腫瘤時(shí),將添加曲妥珠單抗。

    對(duì)2013年至2017年在單一機(jī)構(gòu)接受新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇 (260 mg/m2,1次/3周)序貫 FEC的乳腺癌患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,PCR率為40%[19]。此外,該研究表明,新輔助治療的組合可以顯著降低Ki67的標(biāo)記指數(shù),可能表明根據(jù)減弱的細(xì)胞增殖,該方案可導(dǎo)致更好的預(yù)后。

    在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中,表柔比星和環(huán)磷酰胺 (EC)序貫白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2,1次/4周)被證明對(duì)Ⅱ期或Ⅲ期腫瘤有益,PCR率為55%[20]。該試驗(yàn)顯示,接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性患者的PCR率相似(80%)。中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的 3 級(jí)或 4 級(jí)不良事件 (18%)。

    白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,1次/3周)聯(lián)合EC用于可手術(shù)乳腺癌的 II 期研究的總體 PCR 率為 22.2%[21]。所有分子亞型的 PCR 率范圍為 10.5%~60.0%,HR+/HER2-腫瘤具有最低的 PCR 陽性結(jié)果(10.5%)。

    2.1 HER2陽性的乳腺癌治療

    對(duì)于HER2陽性的可手術(shù)的乳腺癌的治療,一項(xiàng) II 期研究探索了白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,1次/3周)聯(lián)合曲妥珠單抗序貫FEC的新輔助治療[22]。大多數(shù)患者PCR率達(dá)到74%,而所有級(jí)別的中性粒細(xì)胞減少癥相對(duì)較少。該研究表明,與ER陽性的腫瘤相比,激素受體陰性的腫瘤的 PCR 率要高得多(57.1%vs92.3%)。

    在低風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性乳腺癌的降階梯治療中,探索了白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,1次/3周)聯(lián)合曲妥珠單抗,而無需新輔助蒽環(huán)類藥物的方案(n=18)[23]。報(bào)告的 PCR 率為 66.7%(95%CI, 43.7%~83.7%),不低于標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療研究中先前報(bào)告的PCR率(高達(dá)74%),無白蛋白結(jié)合型紫杉醇相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

    T-DM1加拉帕替尼聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(80 mg/m2,1次/3周)在Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌治療中的聯(lián)合作用致使14名可評(píng)估患者的PCR率為 85.7%,與曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇(80 mg/m2,1次/2周)的標(biāo)準(zhǔn)治療組相比增加了 23.2%,在殘留癌癥負(fù)擔(dān)(residual cancer burden, RCB)0-1 定義中觀察到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(100%vs62.5%,P=0.003 5)[24]。所有 ER 陽性腫瘤在TDM1治療組中達(dá)到RCB 0-1,而在常規(guī)治療組中僅為 25% (P=0.003 5)。

    2.2 HER2 陰性的乳腺癌治療

    2.2.1 與抗EGFR藥物聯(lián)合使用 在一項(xiàng)使用帕尼單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2)加卡鉑序貫FEC治療HER2陰性炎性乳腺癌的新輔助研究中,該意向治療人群的總體PCR率為28%,而三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)的PCR率為42%[25]。

    2.2.2 多藥聯(lián)合化療 在HER2陰性分子亞型的三項(xiàng)新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇多藥化療試驗(yàn)中,PCR率為 7.4%~56.5%。

    在HER2陰性腫瘤患者(n=33)中使用術(shù)前白蛋白結(jié)合型紫杉醇(150 mg/m2,1次/4周)序貫FEC的Ⅱ期試驗(yàn)表明,PCR 率為 30.3%[26]。在具有ER擴(kuò)增腫瘤的女性中,PCR率為 58.3%,在ER陰性腫瘤的女性中為14.3%。但經(jīng)過長時(shí)間的隨訪后,PCR 組和非 PCR 組的總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異(P=0.06)。

    一項(xiàng)使用大劑量白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2,1次/3周)序貫EFC的新輔助治療的Ⅱ期試驗(yàn)用于可手術(shù)的HER2陽性乳腺癌 (n=16),報(bào)告了相對(duì)較低的 PCR率(18%)[27]。三名患者出現(xiàn) 3 級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥,所有患者均出現(xiàn)1級(jí)/2級(jí)周圍神經(jīng)病變,在白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

    另一項(xiàng)評(píng)估術(shù)前白蛋白結(jié)合型紫杉醇(150 mg/m2,1次/4周)單藥治療luminal型早期乳腺癌的試驗(yàn)顯示,HER2陰性乳腺癌患者的RCB 0(相當(dāng)于PCR率)為 7.4%(n=81)[28]。

    2.3 TNBC

    2.3.1 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑 IMpassion031研究探索了阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2,1次/周)加蒽環(huán)類藥物及環(huán)磷酰胺化療在新輔助治療中與安慰劑相比在早期TNBC中的有效性和不良反應(yīng)[29]。該試驗(yàn)報(bào)道了顯著更高的PCR率(58%vs41%,P=0.004 4)。然而,盡管阿特珠單抗在PD-L1陽性人群的PCR中具有顯著優(yōu)勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(69%vs49%,P=0.021)。阿特珠單抗組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于安慰劑組,主要是肝功能異常、輸液相關(guān)反應(yīng)和甲狀腺功能減退。甲狀腺功能減退程度低,臨床可控。

    度伐單抗和安慰劑聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2,1次/周)序貫EC 在針對(duì)早期TNBC的隨機(jī)Ⅱ期 GeparNuevo 研究中進(jìn)行了評(píng)估[30]。在提前兩周單獨(dú)使用度伐單抗/安慰劑(75 mg)的窗口隊(duì)列中,觀察到度伐單抗組與安慰劑組相比 PCR 的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(61.0%vs41.4%,OR=2.22,P=0.035)。本研究中最常見的免疫學(xué)不良事件是任何級(jí)別的甲狀腺功能障礙占所有病例的 47%。

    2.3.2 多藥聯(lián)合化療 一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)探索了術(shù)前卡鉑與白蛋白結(jié)合型紫杉醇(100 mg/m2,1次/4周)在早期TNBC的有效性[31]。其作為非蒽環(huán)類藥物治療的 PCR 率達(dá)到 48%。

    在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中,TNBC 患者接受了新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2)聯(lián)合吉西他濱或白蛋白結(jié)合型紫杉醇(125 mg/m2)加卡鉑[32],觀察到有利于后一組的PCR率(28.7%vs45.9%,P=0.002),并具有更好的安全性。此外,化療無應(yīng)答者的 PCR率低于早期應(yīng)答者(19.5%vs44.4%,P<0.001)。

    3 正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

    基于白蛋白結(jié)合型紫杉醇和阿特珠單抗新輔助治療的良好結(jié)果,已經(jīng)啟動(dòng)了多項(xiàng)新輔助紫杉醇聯(lián)合不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑的試驗(yàn)[33-38]。此外,還有試驗(yàn)研究白蛋白結(jié)合型紫杉醇與雙重HER2阻斷劑(曲妥珠單抗加帕妥珠單抗)或吡羅替尼對(duì) HER2 擴(kuò)增型乳腺癌患者的有效性[39]。

    在一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中,探索了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑加曲妥珠單抗治療HER2陽性腫瘤對(duì)比貝伐單抗治療HER2陰性腫瘤的治療[40],白蛋白結(jié)合型紫杉醇與卡鉑對(duì)比表柔比星一起用于TNBC,作為一種降級(jí)治療選擇[41]。此外,還將探索新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇與PI3K選擇性抑制劑聯(lián)合用于Ⅰ~Ⅲ期TNBC[42]。

    4 結(jié)語

    綜上所述,目前的試驗(yàn)探索了白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)溶劑型紫杉醇的替代性,也評(píng)估了白蛋白結(jié)合型紫杉醇在各種階段和亞型中的療效和安全性。這些試驗(yàn)表明,白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種有效且可耐受的藥物,可用于乳腺癌的新輔助治療。其PCR是否可以轉(zhuǎn)化為長期的生存益處,應(yīng)在未來的隨訪中繼續(xù)進(jìn)行測試。在 IMpassion031 試驗(yàn)結(jié)果公布后,新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合免疫療法在TNBC中的應(yīng)用顯示出令人鼓舞的療效。然而,此藥物聯(lián)合方案在免疫治療的有效性和安全性方面是否優(yōu)于其他方案仍有待探索。未來需要開發(fā)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的預(yù)測性生物標(biāo)志物用于預(yù)測可能受益的人群。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白可與白蛋白相互作用,研究發(fā)現(xiàn)可能影響白蛋白結(jié)合型紫杉醇的抗腫瘤功效[43]。然而,在當(dāng)前研究結(jié)果中,富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的表達(dá)與新輔助白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療效果之間呈現(xiàn)不同的相關(guān)性,其結(jié)果有待考證[16,21,28,44],需要更多的大規(guī)模前瞻性研究來評(píng)估其預(yù)后價(jià)值,可開發(fā)相關(guān)的預(yù)測模型以精確指向目標(biāo)獲益人群。白蛋白結(jié)合型紫杉醇療法會(huì)隨研究進(jìn)展被繼續(xù)優(yōu)化。同時(shí),還應(yīng)注意改善紫杉類藥物固有的不良反應(yīng),為患者帶來更可觀的長期獲益。白蛋白結(jié)合型紫杉醇可能成為未來乳腺癌治療的首選化療藥物,進(jìn)入精準(zhǔn)個(gè)體化治療時(shí)代,發(fā)揮細(xì)胞毒藥物的中堅(jiān)力量。

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