下咽癌合并食管癌的危險(xiǎn)因素及評(píng)分體系探討*

劉武松,趙銳,周凌霄,張真銘,陳曦,李生平,段尋梅,張莎,任媛,包郁

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 內(nèi)鏡科

下咽癌是頭頸部最常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其好發(fā)于50～70歲人群[1]。下咽部在臨床上分為3個(gè)解剖區(qū)：梨狀窩、環(huán)狀軟骨后區(qū)(簡(jiǎn)稱環(huán)后區(qū))、下咽后壁區(qū)。在原發(fā)性咽喉惡性腫瘤中，絕大多數(shù)(約95%)為鱗狀細(xì)胞癌。由于下咽癌早期臨床癥狀不典型，且易發(fā)生局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，故發(fā)現(xiàn)時(shí)多已屬中晚期，預(yù)后差，5年生存率僅為15%～45%[2-3]。

下咽癌常并發(fā)食管第二原發(fā)癌，是下咽癌預(yù)后不良的重要因素[4-5]。亦有研究表明，第二原發(fā)性食管癌是下咽癌患者治療無(wú)效和死亡的重要原因之一[6]。因此對(duì)于下咽癌及第二原發(fā)食管癌的及時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)于患者治療方案擬定和預(yù)后的改善有著具有重要的臨床意義。分析下咽癌并發(fā)食管第二原發(fā)癌的危險(xiǎn)因素，可為臨床上早期診斷提供線索和預(yù)測(cè)依據(jù)。盡管目前有部分文獻(xiàn)探討下咽癌合并食管癌的危險(xiǎn)因素，包括吸煙、飲酒、遺傳等，但相關(guān)結(jié)論并未完全統(tǒng)一，尚存在部分爭(zhēng)議[7-9]。本文通過(guò)分析下咽癌合并食管癌的危險(xiǎn)因素并建立簡(jiǎn)單評(píng)分方法，旨在為下咽癌患者合并第二原發(fā)食管癌的監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本文通過(guò)回顧性研究將2013年12月至2018年4月在我院內(nèi)鏡診治部就診的下咽癌患者作為研究對(duì)象，將CT、MRI影像學(xué)提示下咽占位或鼻咽喉鏡檢出下咽腫瘤的患者作為初篩對(duì)象，共收集初診下咽癌患者355例，排除未行上消化道內(nèi)鏡檢查的有67例，進(jìn)一步收集行上消化道內(nèi)鏡檢查的288例患者一般資料，排除臨床病理資料缺失的患者72例，最終納入研究的臨床資料完整病例共216例，具體流程詳見(jiàn)圖1。

1.2 下咽及食管檢查的規(guī)范操作流程

鼻咽喉鏡檢查時(shí)患者采用仰臥位，便于內(nèi)鏡下檢查暴露下咽情況；鼻咽喉鏡操作：術(shù)前3 min給予2%利多卡因5 mL，含住口中待1.5 min后仰頭漱口30 s，給予2%利多卡因凝膠，潤(rùn)滑鼻腔及鏡體，目的在于充分麻醉下咽及潤(rùn)滑鼻腔，便于減少術(shù)中對(duì)患者創(chuàng)傷。檢查自鼻腔開(kāi)始，依次觀察，鼻腔、鼻甲、鼻咽、口咽、下咽及喉部；術(shù)中告知患者用鼻子呼吸，嘴緊閉，鏡體進(jìn)入口咽于下咽交界時(shí)，再次給予2%利多卡因5 mL，充分麻醉下咽及延長(zhǎng)麻醉時(shí)間；下咽檢查過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)患者盡量下頜向上仰以充分暴露下咽，便于對(duì)下咽進(jìn)行仔細(xì)觀察；同時(shí)進(jìn)行白光及窄帶成像的雙重觀察，以避免病變侵及范圍窺視不清及下咽早期癌的漏診。對(duì)于新發(fā)下咽癌的患者，推薦行無(wú)痛上消化道內(nèi)鏡檢查；檢查時(shí)患者采用左側(cè)臥位，術(shù)前20 min，口服祛泡劑，檢查前咽喉部使用2%利多卡因膠漿進(jìn)行咽喉部麻醉后進(jìn)口進(jìn)鏡。術(shù)中予靜脈丙泊酚鎮(zhèn)靜麻醉，檢查自咽喉部開(kāi)始，依次觀察口咽、下咽、喉、雙側(cè)梨狀隱窩、食管入口、食管胸上、中、下段、賁門、胃及十二指腸。下咽檢查過(guò)程中，強(qiáng)調(diào)助手協(xié)助抬高患者的下頜再次充分暴露下咽及雙側(cè)梨狀隱窩，便于操作者對(duì)下咽再次進(jìn)行仔細(xì)觀察及評(píng)估；同時(shí)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行白光及窄帶成像的雙重觀察，以避免對(duì)下咽其他部位早期癌的漏診。強(qiáng)調(diào)在食管頸段及食管胸上、中、下段常規(guī)進(jìn)行窄帶成像及1.25%碘溶液約5～8 mL進(jìn)行食管黏膜染色，10 s后用生理鹽水沖洗食管黏膜，然后仔細(xì)觀察，以避免對(duì)多原發(fā)癌的漏診，對(duì)發(fā)現(xiàn)的可疑癌灶均行內(nèi)鏡下活檢，標(biāo)本送檢病理。

1.3 一般資料的收集

收集行上消化道內(nèi)鏡檢查的288例患者一般資料，收集的資料包括以下內(nèi)容:1)一般情況：性別、年齡、吸煙史、飲酒史等內(nèi)容；2)下咽癌的信息：腫瘤主體的位置(位于梨狀窩、下咽后壁或環(huán)后區(qū))、腫瘤的影像學(xué)大小(參照CT、MRI等影像學(xué)結(jié)果)、侵犯解剖區(qū)域數(shù)(下咽癌的侵犯范圍按鼻咽喉鏡的檢查結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，記錄腫瘤侵犯的咽喉部的解剖分區(qū)情況)、腫瘤大體分型(淺表型、菜花型、潰瘍型或浸潤(rùn)型)、腫瘤病理分型(鱗癌或其他類型)，下咽癌的TNM分期原則依據(jù)2009年第七版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì) (AJCC)的分期標(biāo)準(zhǔn)。下咽早癌、食管早癌均定義為腫瘤局限在黏膜層或黏膜下層，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。將下咽早癌、食管早癌均視為癌納入本次研究；3)食管病變信息：食管病變位置及性質(zhì)，分類記錄好食管病變的炎癥、 低級(jí)別瘤變、食管癌(食管早癌、食管進(jìn)展期癌)，食管癌的TNM分期依據(jù) 2009年第七版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)AJCC的分期標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 本研究的流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析中定性資料采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)于符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析中P<0.05者進(jìn)行Logistic回歸多因素分析，并計(jì)算OR及95%CI，根據(jù)進(jìn)入Logistic回歸方程的OR值對(duì)各個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦值，構(gòu)建簡(jiǎn)單評(píng)分系統(tǒng)。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究下咽癌患者的基本情況

最終納入本次研究的下咽癌患者共216例，年齡43～83歲，中位年齡64歲，其中男214例，女2例。216例下咽癌患者中，腫瘤位于梨狀窩94例 ，下咽后壁76例，環(huán)后區(qū)46例 。I期24例，Ⅱ期35例，Ⅲ期109例，Ⅳ期48例。216例下咽癌患者中合并食管癌99例(45.83%)。

2.2 下咽癌合并食管癌的單因素分析

216例下咽癌患者的臨床病理資料與合并食管癌的相關(guān)性如表1所示。本研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析提示年齡(<60歲)、酗酒、腫瘤位置、腫瘤侵犯部位≥3個(gè)解剖分區(qū)與發(fā)生同時(shí)性食管癌有顯著相關(guān)性(P均<0.05)，其它臨床病理資料均無(wú)顯著相關(guān)性(P均>0.05)。因表1中涉及多分類變量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將其納入多因素logistics回歸分析前將其處理為啞變量，以下咽后壁為參考，將三分類變量腫瘤位置分為梨狀隱窩、下咽后壁兩項(xiàng)二分類變量，再次行卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤位于梨狀隱窩與發(fā)生同時(shí)性食管癌顯著相關(guān)(P<0.05)。

表1 下咽癌合并食管癌的單因素分析

2.3 下咽癌伴有同時(shí)性食管癌的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析，其結(jié)果顯示，年齡(<60歲)、酗酒、腫瘤位于梨狀隱窩、腫瘤侵犯部位≥3個(gè)解剖分區(qū)亦是發(fā)生同時(shí)性食管癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表2、圖2。

表2 下咽癌伴有同時(shí)性食管癌的多因素分析

2.4 下咽癌合并食管癌的評(píng)分體系初探

為了將上述風(fēng)險(xiǎn)因素以簡(jiǎn)便的方式應(yīng)用于臨床，本研究進(jìn)一步構(gòu)建簡(jiǎn)單評(píng)分模型對(duì)下咽癌合并食管癌高?；颊哌M(jìn)行預(yù)測(cè)。根據(jù)進(jìn)入 Logistic 回歸方程的OR值，對(duì)危險(xiǎn)因素年齡(<60歲)、酗酒、腫瘤位于梨狀隱窩、腫瘤侵犯部位≥3個(gè)解剖分區(qū)的進(jìn)行賦值，分別為2,3,2,3，共計(jì)10分，截?cái)嘀禐?分；分?jǐn)?shù)>4，共包含142例下咽癌(下咽癌合并食管癌共81例)；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)(χ2=3.407，P=0.906)；AUC=0.705,Youden指數(shù)=0.2968；敏感性=81.82，特異性=47.86，最佳截?cái)嘀?4，即表示當(dāng)分?jǐn)?shù)>4為高危組(圖2)。

圖2 基于下咽癌合并食管癌患者危險(xiǎn)因素評(píng)分體系的ROC曲線

3 討 論

下咽癌和食道癌均是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在西太平洋地區(qū)，飲酒、吸煙和嚼檳榔等致癌物廣泛使用的地區(qū)發(fā)病尤為明顯[10-11]。在臨床上下咽癌患者中出現(xiàn)同步食管瘤變并不罕見(jiàn)，然而因下咽癌和食管癌分別歸屬頭頸外科和胸外科診治范疇，故下咽并發(fā)食管多原發(fā)癌易出現(xiàn)漏診的情況[12]，這將直接影響到臨床醫(yī)生對(duì)治療方案的選擇，導(dǎo)致患者錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)、影響患者預(yù)后。下咽并發(fā)食管多原發(fā)癌的診斷主要依靠影像學(xué)和上消化道內(nèi)鏡檢查，而影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)早期癌灶，部分消化內(nèi)鏡醫(yī)生對(duì)咽喉食管多原發(fā)癌不夠重視[13-14]，在內(nèi)鏡操作過(guò)程存在不規(guī)范的情況，增加了下咽并發(fā)食管多原發(fā)癌漏診率。因此對(duì)于下咽患者采取常規(guī)采取規(guī)范的篩查流程、檢查手段是對(duì)于擬定患者治療方案、改善預(yù)后很有必要。

本研究首先發(fā)現(xiàn)216例下咽癌患者中合并食管癌99例(45.83%)，與先前文獻(xiàn)報(bào)道并不一致[5]，本研究結(jié)果顯示下咽癌合并食管癌發(fā)生率明顯增加。一方面，這可能與筆者接納的日本學(xué)界的主流觀點(diǎn)，將食管早癌納入食管癌的范疇，增加的食管癌的例數(shù)，另一方面，可能與本次研究期間，對(duì)所有納入研究下咽癌患者均有目的的行精細(xì)胃鏡檢查，在一定程度上可能增加了食管癌的檢出率有關(guān)?？紤]到下咽癌患者第二食管癌高發(fā)，因此，筆者認(rèn)為對(duì)于下咽癌患者需常規(guī)行精細(xì)胃鏡篩查。

目前國(guó)內(nèi)外部分學(xué)者對(duì)下咽癌并發(fā)食管癌的高危因素嘗試性進(jìn)行探討。Gong等[15]在探討常規(guī)內(nèi)鏡檢查對(duì)頭頸部癌合并食管腫瘤的篩查價(jià)值時(shí)發(fā)現(xiàn)，梨狀竇受累是頭頸部癌合并食管腫瘤高危指標(biāo)。中國(guó)學(xué)者張晴睛等人在探討下咽癌患者合并食管癌發(fā)生相關(guān)的危險(xiǎn)因素時(shí)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)嗜酒、三個(gè)解剖位置局部侵襲是下咽癌合并食管癌的危險(xiǎn)因子[16]。 本研究亦通過(guò)單因素多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡(<60歲)、酗酒、腫瘤位于梨狀隱窩、腫瘤侵犯部位≥3個(gè)解剖分區(qū)亦是發(fā)生同時(shí)性食管癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)果較為一致。 區(qū)域癌變理論可以用來(lái)解釋腫瘤的局部復(fù)發(fā)和多原發(fā)癌的現(xiàn)象。下咽與食管是食物通過(guò)的重要腔道，長(zhǎng)期酗酒等致癌因子與之長(zhǎng)期接觸，隨著年齡增長(zhǎng)，癌變發(fā)生的概率亦增加；而梨狀隱窩由于解剖的特殊性，亦是食物殘?jiān)子阡罅粲诖?，增加了酒精等致癌物質(zhì)的接觸時(shí)長(zhǎng)，癌變的風(fēng)險(xiǎn)亦大大增加 。為了將上述風(fēng)險(xiǎn)因素以簡(jiǎn)便的方式應(yīng)用于臨床，為了在此基礎(chǔ)上并進(jìn)一步構(gòu)建簡(jiǎn)單的評(píng)分模型，將年齡(<60歲)、酗酒、腫瘤位于梨狀隱窩、腫瘤侵犯部位≥3個(gè)解剖分區(qū)分別賦值為2,3,2,3，截?cái)嘀禐?分，用于預(yù)測(cè)下咽癌合并食管癌的發(fā)生，評(píng)分>4，共包含142例下咽癌(下咽癌合并食管癌共81例)，與未構(gòu)建模型前下咽癌患者合并食管癌例數(shù)相比，建模后高危組在下咽癌合并第二食管癌發(fā)病率更高(57.04% vs 45.83%)，因此對(duì)于高危組患者應(yīng)將其作為重點(diǎn)篩查對(duì)象，適當(dāng)?shù)膶?duì)其采取多種檢查手段和綜合治療方案，這對(duì)于早發(fā)現(xiàn)并有效改善患者預(yù)后有重要意義。

綜上，本研究通過(guò)回顧性分析的方法，將可能與下咽癌合并食管癌的相關(guān)的因素納入研究，試圖通過(guò)構(gòu)建簡(jiǎn)單評(píng)分，為下咽癌患者合并第二原發(fā)性食管癌的監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)提供可量化的辦法。然而，本研究發(fā)現(xiàn)下咽癌患者合并食管癌的發(fā)生率本身較高，因此需要說(shuō)明的是在臨床工作中需對(duì)所有下咽癌患者采取精細(xì)胃鏡篩查的方法，對(duì)高危組患者更應(yīng)作為重點(diǎn)篩查對(duì)象。此外，本研究?jī)H僅為回顧性分析，存在單中心、小樣本的情況，存在一定局限性，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、采用前瞻性研究方案分析相關(guān)影響因素，并指導(dǎo)規(guī)范化的診療工作。

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