圍手術期腹腔熱灌注化療在進展期胃癌的研究進展*

徐光輝，鄭吉陽，王舒，王昱昊，楊建軍

710032 西安，空軍軍醫(yī)大學西京消化病醫(yī)院 消化外科

胃癌全球高發(fā)，是引起人群死亡的主要腫瘤之一[1]。我國每年新發(fā)胃癌患者數(shù)高居世界首位，其中進展期胃癌占到90%，在確診時部分患者已合并不同程度的淋巴結轉移或腹膜轉移，甚至出現(xiàn)癌性腹水[2-3]。進展期胃癌患者死亡率高的最主要原因是手術切除率低、淋巴結清掃不徹底以及術后腫瘤細胞種植轉移導致擴散復發(fā)。因此，提高手術根治率的同時降低腹腔內游離癌細胞種植轉移是改善患者預后的關鍵。腹腔熱灌注化療是一種能有效降低患者術后腹腔種植轉移的手段，其利用腫瘤細胞對溫度的敏感性，在特定溫度下腫瘤細胞會被殺死而正常組織不會受到損傷，加之化療藥的熱增敏效應、器械沖洗游離癌細胞等作用，可徹底清除腫瘤切除術后的腹腔游離癌細胞和微小病灶，預防或治療進展期胃癌腹腔種植性轉移，顯著提高患者長期生存率[4]，臨床應用前景廣闊。本文主要對腹腔熱灌注化療在進展期胃癌的研究進展作一綜述。

1 腹腔熱灌注治療的概念及原理

腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)是指將含化療藥物的灌注液加熱到治療溫度后灌注到腫瘤患者的腹腔內并維持一定的時間，以預防和治療腹膜癌及其引起的惡性腹水的一種治療技術[5]。HIPEC將含化療藥物的灌注液精準恒溫、持續(xù)循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時間，通過熱化療的協(xié)同增敏作用和大容量灌注液循環(huán)灌注沖刷作用發(fā)揮效果，是有效殺滅和清除腹腔內殘留癌細胞及微小病灶的治療方法。

腹膜轉移復發(fā)是進展期胃癌患者死亡的首要原因之一[6]。HIPEC用于預防和治療腫瘤腹腔轉移的主要原理是：熱療對腫瘤細胞具有選擇性殺傷作用；腹腔內化療提高藥物在組織細胞間的滲透和吸收；熱療協(xié)同加強化療藥物的細胞毒性作用；持續(xù)循環(huán)灌注的機械性沖刷過濾作用[7]。惡性腫瘤細胞在43℃持續(xù)1小時即出現(xiàn)不可逆損傷，易被滅活；熱效應可增強抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從2～3 mm加深至5 mm；化療與熱療具有協(xié)同作用，發(fā)揮最大效應；HIPEC時，藥物通過門脈吸收入血，可提高門靜脈藥物濃度，有利于抑制或消滅肝臟內的微小轉移灶。與傳統(tǒng)化療相比，HIPEC能提高進展期胃癌患者5年生存率10%～15%，提高腹膜假性黏液瘤患者5年生存率40%，治療惡性胸腹水有效率達90%以上[8]。由于HIPEC具有局部藥物濃度高、全身毒性低、可以促進化療藥物充分吸收、增加腫瘤細胞的通透性等優(yōu)點，被認為是進展期胃癌患者預防腹膜復發(fā)的一種安全、有效的治療方式[9]。

2 胃癌HIPEC的患者選擇

約30%～50%T3或T4a期胃癌患者手術時能檢出腹腔游離癌細胞，而腹腔游離癌細胞陽性者幾乎都會發(fā)生腹膜轉移癌；漿膜浸潤面積與腹膜內腫瘤細胞呈正相關性[10]。Lee等[11]報道，進展期胃癌D2根治術后發(fā)生術后腹膜轉移率高達58. 8% , 其中位生存期甚至比其他遠處轉移的病例更短。將近20%的胃癌患者在術前或術中診斷有腹膜轉移，超過50%的T3、T4期患者在根治性切除術后發(fā)生腹膜轉移，腹膜轉移程度越高，生存期越短，是導致患者死亡的主因[12-13]。

目前，專家共識推薦的腹腔熱灌注治療的適應證包括[5,13]：1)發(fā)現(xiàn)沖洗液癌細胞為陽性者；2)發(fā)現(xiàn)腫瘤廣泛器官、腸系膜、大網(wǎng)膜、腹膜表面轉移，未形成或只形成<0.5 cm以內的腫瘤時；3)術中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵透全層，種植或淋巴轉移的幾率較高時可行腹腔灌注熱化療；4)術后發(fā)生種植轉移，腫瘤>2 cm時，可先行腫瘤減滅術，術中及術后行腹腔灌注熱化療術；5)治療癌性腹水；6)術后預防腹腔種植轉移。禁忌證：1)各種原因引起的腹腔嚴重粘連會導致穿刺入腸管的危險性增加；2)腹腔粘連使其無法突破分隔，使注入水量<1 000 mL；3)預計患者對化療耐受性不夠；4)心血管系統(tǒng)疾病及高血壓在大量腹腔注水時可能引起心臟負擔過重和血壓升高應禁用或慎用；5)腹腔估計有炎癥病變時應禁用。

但是，目前適用于胃癌HIPEC的患者篩選策略仍不清晰明確。在臨床工作中，哪些患者需要應用熱灌注治療？哪些臨床病理資料可以作為預測HIPEC有益的篩選策略？由于腹腔游離癌細胞檢查在判斷癌細胞陽性時受到操作規(guī)范和實驗條件的限制，常導致實驗結果的不準確，并且難以全國普及，嚴重影響了HIPEC的使用范圍。有沒有簡單有效的評估方法呢？姬忠賀等[14]發(fā)現(xiàn)，以腹膜癌指數(shù)為核心，聯(lián)合腹膜轉移時相和術前腫瘤標志物的病例篩選策略，可有效選擇適宜人群，應用HIPEC使?jié)撛谖赴└鼓まD移患者臨床獲益。有關患者選擇方面的篩選策略研究較少，仍需具體、深入的研究。

3 胃癌HIPEC的治療時間窗

HIPEC能夠預防與治療胃癌腹腔種植轉移[15]，在中晚期腹腔惡性腫瘤的綜合治療中具有重要意義，是與手術、化療、放療、免疫治療、靶向治療同等重要的治療手段[5]。朱正綱[16]研究發(fā)現(xiàn)，術中接受HIPEC的患者術后腹膜復發(fā)率明顯降低，中位生存期較對照組延長，術后5年內的生存率顯著提高，但術中行HIPEC治療時耗時長、增加麻醉時間等，制約其臨床應用。術前經(jīng)PET-CT或者腹膜穿刺活檢明確腹膜種植的患者，行轉化治療時可行HIPEC，清除或縮小腹膜轉移結節(jié)，改變癌細胞的生物學特性，抑制惡性腹水的生成[17]。

術后圍手術期治療階段較術后輔助治療階段行HIPEC治療具有明顯的優(yōu)勢[18]。管道置入優(yōu)勢在于：由于通過腹腔鏡或開腹術中置管，管道放置位置、管道直徑、置管并發(fā)癥等方面優(yōu)勢明顯，既可以保證管道放置的準確性和有效性，又避免了盲目置管引起的副損傷；術后輔助治療階段通常在腫瘤內科，由于腫瘤進展情況僅能依賴影像學評估，缺乏直觀了解，往往單憑經(jīng)驗腹腔穿刺引流置管，且引流管直徑細，容易引起出血、穿孔、腸瘺等副損傷。治療時機：術后圍手術期熱灌注治療一般在術后第1～7天內進行，可行2～3次熱灌注治療。有報道指出，原發(fā)腫瘤實施切除術后24 h，殘余的癌細胞會進入到增殖期，而后3 d增殖速度減緩，約7 d后才能恢復到手術前水平[19]。術后圍手術期熱灌注化療比輔助治療期離手術日期間隔時間短，對于手術操作引起的腹膜種植治療，理論上效果顯著?；颊叩囊缽男?由于患者對手術醫(yī)生的依從性較好，使得HIPEC更容易開展。

腫瘤治療的HIPEC模式包括預防模式、治療模式、轉化模式和綜合模式[5]，但關于HIPEC的治療時間窗沒有統(tǒng)一的定義標準，根據(jù)本中心經(jīng)驗，能否根據(jù)HIPEC治療的時機將其分為術前新輔助階段、術后圍手術期階段和術后輔助治療階段，還需討論。目前，由于缺乏胃癌行HIPEC治療時間窗研究，圍手術期術前、術中、術后哪個階段行預防性HIPEC對患者生存獲益最大，治療時選擇哪種具體時間窗，都仍需進一步研究證實。

4 胃癌HIPEC的療效與安全性

腫瘤腹膜轉移在過去被認為不可治愈，疾病已進行姑息治療階段。然而，目前的多模式治療策略包括HIPEC是一種極有前景的治療方法，已成為繼手術、化療、放療及生物療法之后的又一種腫瘤治療手段[20]。

HIPEC聯(lián)合D2根治術治療局部進展期胃癌的是否獲益？有研究將胃癌患者隨機分為HIPEC組(根治性切除+術中HIPEC)和對照組(單純根治性切除)，結果發(fā)現(xiàn)HIPEC組出現(xiàn)輕度腎功能不全、高膽紅素血癥和輕度肝功能不全，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；HIPEC組的3年無病生存率(76.9%vs60.5%)更好，腹膜復發(fā)率(5%vs30%)更低，證實術中行HIPEC安全、可行，并且療效確切[21]。為了評估HIPEC在漿膜浸潤性胃癌患者中的治療效果，將154例IIB-IIIC期胃癌患者隨機分為兩組，76例采用HIPEC(順鉑50 mg/m2+阿霉素50 mg/m2)聯(lián)合根治術，78例患者單純手術(對照組)，HIPEC治療后腹膜轉移的發(fā)生率顯著降低(12.8%vs27.6%)，3年無進展生存率顯著提高(47.0%vs27.0%)，而兩組間的并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異，表明HIPEC有助改善胃癌根治手術患者的治療效果[22]。詹宏杰等[23]回顧分析胃癌手術聯(lián)合術后HIPEC與單純手術患者的預后比較，研究組和對照組患者5年生存率分別為36.25%和28.89%(P<0.05)，手術聯(lián)合HIPEC安全可行，有利于提高印戒細胞癌、Borrmann Ⅲ型及Borrmann Ⅳ型進展期胃癌患者術后的5年生存率，延長患者生存時間。為了研究T3～4期胃癌術后HIPEC聯(lián)合靜脈輔助化療與常規(guī)輔助化療的療效，有研究納入51例接受HIPEC聯(lián)合靜脈輔助化療的患者作為實驗組和62例接受常規(guī)輔助化療的患者作為對照組，結果顯示對照組有11例腫瘤復發(fā)以腹膜為首發(fā)部位，HIPEC組有2例腫瘤復發(fā)，術后預防性應用HIPEC有利于減少腹膜腫瘤復發(fā)，延長生存期，并且兩組間并發(fā)癥的差異無統(tǒng)計學意義[24]。

HIPEC的優(yōu)勢包括彌補了靜脈化療全身不良反應重、腫瘤細胞對化療藥物的耐藥以及維持時間短的不足，在充分殺滅腫瘤細胞的同時，還能減少不良反應的發(fā)生[25]。預防性HIPEC可以延長T3～4腫瘤患者的生存期并防止腹膜復發(fā)，D2根治性胃切除術預防HIPEC是安全的，對進展期胃癌具有良好的生存率和防止腹膜復發(fā)率，并發(fā)癥可接受[26]。一項薈萃研究共納入11項隨機對照試驗和21項非隨機對照試驗(2 520名患者)，系統(tǒng)評價HIPEC在胃癌中的作用，研究顯示使用HIPEC作為預防策略的生存優(yōu)勢，組間吻合口瘺發(fā)生率相似，無統(tǒng)計學意義[27]。使用HIPEC作為胃癌預防腹膜轉移的重要策略，其安全性和有效性已經(jīng)得到了證實[28-29]。

5 胃癌HIPEC的化療藥物選擇與劑量

HIPEC最大亮點是可以使化療藥物直接與腫瘤細胞接觸，提升腫瘤局部的有效藥物濃度，延長藥物作用時間，從而改善腫瘤治療效果[30-31]。但關鍵問題是如何選擇較為理想的化療藥物？是單一用藥還是聯(lián)合用藥？因此，熱灌注化療過程中化療藥物的選擇極其重要。胃癌常用化療藥物有紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、順鉑、5-氟尿嘧啶和表柔比星等[5]。胃癌熱灌注化療藥物的選擇需根據(jù)術中探查情況，結合患者體質、營養(yǎng)狀態(tài)、腫瘤分期以及腫瘤藥物敏感試驗結果決定，同時兼顧藥物本身的特性，如藥物對腹腔腫瘤的穿透力、腹膜吸收率、熱療對腹膜的刺激性等，制定個體化治療方案，盡量選擇局部刺激小、全身反應輕、腫瘤敏感性強的藥物。

目前，進展期胃癌HIPEC的優(yōu)化用藥方案和劑量尚未標準化。鉑類：Zhong等[32]報道，使用50 mg/m2洛鉑預防性HIPEC治療進展期胃癌根治術后是安全的，不良事件發(fā)生率與非HIPEC組無顯著性差異。Periscope I研究結果顯示，460 mg/m2奧沙利鉑HIPEC 30 min后，再用50 mg/m2多西紫杉醇常溫灌注90 min，聯(lián)合胃切除和細胞減滅術是安全可行的[33]。氟尿嘧啶類：由5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)聯(lián)合順鉑組成的抗腫瘤方案用于HIPEC的 體外研究發(fā)現(xiàn)，5-FU對所有細胞株的生長抑制作用均呈濃度依賴性，并且在所有藥物濃度下，5-FU對細胞株均表現(xiàn)出高溫增敏作用，藥物的適宜濃度分別為5-FU 200 μg/mL、順鉑10 μg/mL，與單獨使用任何一種藥物相比，藥物聯(lián)合使用對細胞生長的抑制作用顯著[34]。絲裂霉素類：有報道指出，絲裂霉素單一用藥劑量為20～30 mg/m2，如聯(lián)合應用應酌情減量，目前還未制定具體標準，其中5-FU對腹膜刺激小，絲裂霉素C刺激大，可引起化學性腹膜炎[35]。Blum等[36]分析了HIPEC中聯(lián)合絲裂霉素、順鉑和紫杉醇治療胃癌腹膜轉移患者的安全性和毒性，腹腔鏡下HIPEC聯(lián)合絲裂霉素、順鉑和紫杉醇的腹腔劑量分別為30 mg/m2、200 mg/m2和60 mg/m2可安全使用，雖然電解質異常很常見，但全身毒性很低。另有研究貝伐珠單抗聯(lián)合HIPEC對腹腔轉移晚期胃癌患者的治療價值，兩組患者均采用FOLFOX方案化療，試驗組在此基礎上給予HIPEC并于腹腔內注入貝伐珠單抗，與對照組相比試驗組患者的血清CEA、CA199與CA125等腫瘤標志物水平降低，KPS評分與治療有效率、疾病控制率皆提高，而治療期間死亡率的差異無統(tǒng)計學意義[37]。HIPEC治療胃癌的各種參數(shù)尚未確定，如化療藥物、劑量、灌注時間、載體溶液和腹腔內壓力等，需要進行更多的實驗和臨床研究[38-39]。

6 總結與展望

腹腔種植轉移是進展期胃癌常見的轉移途徑之一，造成腹腔種植轉移的主要原因是腹腔內游離的癌細胞和術前微小轉移灶。對于出現(xiàn)腹腔種植轉移的胃癌患者，即使給予根治手術聯(lián)合常規(guī)輔助化療，仍存在較大的復發(fā)風險。所以，為了預防胃癌術后轉移和復發(fā)，除手術聯(lián)合全身化療治療外，關鍵還在于殺滅腹腔內脫落的腫瘤細胞和微小轉移灶。HIPEC對于消化道腫瘤，特別是我國高發(fā)的進展期胃癌患者，可以最大限度地清除腹腔內游離癌細胞和微小病灶，在有效降低腫瘤復發(fā)轉移率、提高患者術后長期生存率、改善患者生存質量的同時，將會取得巨大的社會效益和經(jīng)濟效益，應用前景廣泛。但是，胃癌圍手術期進行熱灌注化療時，術前、術中以及術后哪個時期患者受益最大？對于患者的篩選、治療時間窗、化療藥物等選擇與劑量等方面亟待大樣本、多中心、前瞻性的研究，以確定最佳的治療方案，達到胃癌個體化和精準化治療的目的。

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