無創(chuàng)影像技術(shù)在腫瘤放療后骨髓功能評估中的應(yīng)用進展*

郭躍倩，馮梅，李璐，杜小麗，閆璐

621700 四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院 研究生院(郭躍倩)；610072 成都，四川省第三人民醫(yī)院 院長辦公室(馮梅)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點實驗室(馮梅)，放射治療中心(李璐)；611730 成都，電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(杜小麗)；610500成都，成都醫(yī)學(xué)院 研究生院(閆璐)

隨著惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率不斷增長，放射治療在一線抗腫瘤治療方案的組成部分中占比已超過30%[1]。放療常聯(lián)合手術(shù)、化療、免疫治療及靶向治療等方式，雖提高腫瘤患者的生存率和無進展生存率，但同時也增加不良反應(yīng)。與單純化療相比，同步放化療的急性血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯增加[2]，其中放療可能是導(dǎo)致血液學(xué)毒性的主要原因之一[3]。有研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),接受同步放化療的患者中，II級及以上血液學(xué)毒性的發(fā)生率高于60%[4]。骨髓造血干細(xì)胞對射線尤其敏感。當(dāng)造血干細(xì)胞自我更新失衡時，便會出現(xiàn)骨髓抑制，患者可出現(xiàn)不同程度的貧血、感染、出血和免疫防御能力下降。保護骨髓的放療計劃能夠降低骨髓所受劑量并減少血液學(xué)毒性發(fā)生。目前，臨床上放療后骨髓抑制常采用血液學(xué)毒性分級，缺乏影像學(xué)的量化標(biāo)志物。根據(jù)骨髓影像學(xué)特征早期分析及評估，預(yù)測血液學(xué)毒性，并及時干預(yù)，避免治療中斷和延遲，是當(dāng)前研究的熱點方向。目前大量的研究根據(jù)多種影像學(xué)技術(shù)特征來定義活動性骨髓、評估照射后骨髓變化和鑒別骨髓病變，例如PET/CT、MRI、CT等。本文就近年來惡性腫瘤放療后骨髓功能的影像學(xué)評估做一綜述，對多種影像學(xué)技術(shù)在骨髓成像的應(yīng)用進行討論。

1 骨髓放射治療后病理變化

骨髓由紅骨髓、黃骨髓以及骨髓微環(huán)境組成[5]。紅骨髓具有造血活性，由40%的脂肪、40%的水和20%的蛋白質(zhì)組成，成年人的紅骨髓主要分布于軀干骨、肋骨、胸骨及髂骨;黃骨髓代表非造血活性的骨髓，由80%的脂肪、15%的水和5%的蛋白質(zhì)組成[6-7]。骨髓微環(huán)境具有調(diào)節(jié)骨髓內(nèi)造血干細(xì)胞的形成、穩(wěn)定及運輸?shù)淖饔?。放療早?患者可出現(xiàn)微血管擴張及充血、骨髓水腫、血管通透性增加、炎性滲出、活性氧增加[8]，導(dǎo)致骨髓細(xì)胞活力降低、壞死或凋亡，少量脂肪細(xì)胞沉積。隨著微血管進一步損傷，可出現(xiàn)出血、鐵蓄積、微血管血栓及閉塞，組織缺氧及供血不足。隨后,脂肪細(xì)胞分化增加，骨小梁骨質(zhì)減少[9]。放療后期骨髓大量脂肪細(xì)胞沉積。當(dāng)劑量超過40 Gy可出現(xiàn)不可逆損傷，骨小梁骨量顯著降低，骨質(zhì)溶解、骨壞死[6]。由于骨髓的放療劑量、照射體積、分割方式、組織分化程度和有絲分裂率等不同，放療后骨髓改變出現(xiàn)的時間及程度可能也不相同。放療后骨髓病理變化錯綜復(fù)雜，有待進一步研究。

2 放射治療后骨髓功能的影像學(xué)評估

病理檢查結(jié)果是評估骨髓病變的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上常采用血液學(xué)毒性分級來評估骨髓功能，缺乏無創(chuàng)的影像學(xué)檢查的客觀量化指標(biāo)。放療后早期可通過影像學(xué)檢查評估骨髓功能變化。臨床上CT、PET/CT、MRI常用于臨床診斷、療效檢測、腫瘤放療定位等過程。隨著無創(chuàng)影像學(xué)和信息技術(shù)的飛速發(fā)展，許多研究者開發(fā)及應(yīng)用多種影像標(biāo)志物、新型影像技術(shù)、圖像分析軟件以及影像組學(xué)等，在骨髓成分分析、骨髓功能評估、骨髓疾病鑒別等方面卓有成效。

2.1 計算機斷層掃描(Computed Tomography，CT)

CT是一種基于X射線三維投影的非侵入性成像方法。臨床上常采用CT定量骨密度但較少應(yīng)用于骨髓評估。組織密度用衰減系數(shù)表示，即CT值(hounsfield unit, HU)。含鈣較高的骨骼可有較高的CT值，脂肪含量較高的黃骨髓可有較低的CT值。根據(jù)不同密度的組織CT值存在差異的原理，CT技術(shù)在評估骨小梁質(zhì)量、骨髓細(xì)胞成分、骨髓良惡性病變等方面開啟了新的征程[10-12]。放療后骨髓造血減少、脂肪細(xì)胞沉積、骨小梁減少，CT值可逐漸降低，但目前尚無研究通過CT值評估放療后骨髓的改變。

雙能CT(dual-energy CT, DECT)在評估骨髓成分方面的研究已取得較多成果。在DECT數(shù)據(jù)中刪除骨質(zhì)部分，產(chǎn)生虛擬非鈣(virtual non-calcium, VNCa)圖像，可評估潛在的骨髓。重建的VNCa圖像能夠定性、定量地檢測骨髓水腫、診斷股骨頭壞死，比單能CT有更高的對比度[13-14]，不亞于MRI檢查[15]。有研究采用DECT VNCa值對骨髓水腫及脂肪成分進行量化，發(fā)現(xiàn)其或可應(yīng)用于放療后骨髓改變的評估[15-16]。DECT與MRI對評估骨髓水腫均有較高準(zhǔn)確性，但DECT對骨皮質(zhì)的顯像更優(yōu)于MRI，而MRI具有更高的軟組織分辨率及輕度水腫的檢測靈敏度。

隨著現(xiàn)代化信息時代的到來，基于CT的人工智能技術(shù)應(yīng)運而生。Koike等[17]通過深度學(xué)習(xí)法從對比增強CT快速生成虛擬非對比(virtual noncontrast, VNC)圖像，比DECT有更高的預(yù)測精度。有研究使用影像組學(xué)方法，在CT圖像分析軟件提取紋理特征，可以發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的骨髓病變，也可以定量評估骨髓壞死，而肉眼卻難以辨認(rèn)[18-19]。Tratwal等[20]以微CT系統(tǒng)為測量標(biāo)準(zhǔn)驗證了半自動圖像分析軟件(Marrow Quant)對骨骼、脂肪細(xì)胞、造血細(xì)胞、間質(zhì)、血管等成分的識別并量化，可以觀察到輻射后2個月內(nèi)骨髓由紅骨髓到黃骨髓再到紅骨髓的轉(zhuǎn)變。由于雙能CT、微CT系統(tǒng)、圖像分析軟件及影像組學(xué)技術(shù)使用過程較復(fù)雜，尚未廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2 正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography, PET/CT)

PET/CT是目前臨床應(yīng)用較廣泛的非侵入性分子成像技術(shù)。臨床上PET/CT在淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌和頭頸部腫瘤等腫瘤的診斷和分期、療效評價和預(yù)后判斷中尤為重要?；顒有怨撬柙?8F-脫氧葡萄糖(18fluorodeoxyglucose,18F-FDG) PET/CT圖像上顯示出攝取高信號，放療后骨髓標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value, SUV)明顯降低[21]。將PET/CT中SUV值大于骨平均SUV值的區(qū)域定義為活動性骨髓，可用于制定保護骨髓的放療計劃、預(yù)測血液學(xué)毒性、評估骨髓抑制以及代償反應(yīng)等[3,22]。Rahimy等[23]還將具有最高SUV的10%～14%體積的盆腔骨髓定義為高度活動性骨髓，用于制定更加精準(zhǔn)的放療計劃。隨著全球信息化日益加快，有研究利用計算機技術(shù)開發(fā)了基于圖集的活動性骨髓的區(qū)分方法，發(fā)現(xiàn)其與PET/CT定義的活動性骨髓體積沒有顯著差異[24-25]。

對于區(qū)分腫瘤、炎癥、生理攝取等情況，18F-FDG特異性較低。而18F-胸腺嘧啶脫氧核苷酸(18fluorothymidine,18F-FLT)作為一種核苷類似物，對骨髓的增殖情況變化的評估更敏感、準(zhǔn)確。18F-FDG標(biāo)記的活動性骨髓范圍更加分散、廣泛[26]。18F-FLT能更準(zhǔn)確地區(qū)分活動性骨髓、評估放療后骨髓抑制和代償反應(yīng)、制定更精準(zhǔn)的保護骨髓放療計劃，降低血液學(xué)毒性發(fā)生率[27-29]。但是骨髓的細(xì)胞增殖及微環(huán)境情況錯綜復(fù)雜，可能并不能簡單地通過18F-FLT的攝取來反映骨髓整體情況。

2.3 核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)

2.3.1 MRI常用序列 放療后早期骨髓常呈充血、水腫，T1WI呈低信號，T2WI、STIR呈高信號，血管缺血性壞死可出現(xiàn)T2WI同心的低信號區(qū)(外)和高信號區(qū)(內(nèi))組成的雙線征。放療7天左右(劑量約10Gy)可觀察到急性水腫、脂肪組織增加填充骨髓腔隙，T1WI信號強度增加。脂肪轉(zhuǎn)化可在放療后10～14天檢測到，在 T1WI和 T2WI中表現(xiàn)為高信號強度區(qū)域，在T2WI FS、STIR中表現(xiàn)為低信號強度區(qū)域。通常在3～4周可出現(xiàn)多點灶低T1紅骨髓再生。放療后6～7周，大量脂肪細(xì)胞浸潤， T1WI高信號。放療后骨髓MRI 的信號改變可持續(xù)數(shù)年。放療后骨髓的MRI多種序列的信號表現(xiàn)可能因照射劑量、分割方式、機體健康狀況等差異而不同。有研究發(fā)現(xiàn),以7.5 Gy的劑量照射小鼠2天后,小鼠骨髓中的造血細(xì)胞減少，10天后脂肪細(xì)胞增加[30]。傳統(tǒng)序列可對骨髓水脂信號的改變進行定性評估，缺乏定量評價的依據(jù)。隨著MRI新技術(shù)的應(yīng)用，我們對骨髓功能的評估將更加深入透徹。

2.3.2 磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI) DWI的擴散強度由表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)定量測定。在骨髓研究領(lǐng)域，ADC值常用于區(qū)分良惡性腫瘤，也有研究應(yīng)用于骨缺血性壞死的評估、骨髓脂肪含量的測定等[5,31-33]。由于骨髓細(xì)胞密度較高，DWI可表現(xiàn)高信號和高ADC值。放療后脂肪細(xì)胞沉積，骨髓可表現(xiàn)出擴散增加，ADC值和信號可降低。有研究發(fā)現(xiàn)骨髓ADC值較低的同步放化療宮頸癌患者更容易發(fā)生骨髓抑制[34]。Yoon等[35]還采用體內(nèi)非相干運動擴散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging, IVIM-DWI)，發(fā)現(xiàn)椎體骨髓在照射后IVIM參數(shù)(ADC、假擴散系數(shù)和灌注分?jǐn)?shù))顯著降低。更多的研究采用了包括DWI的多模態(tài)成像方式,結(jié)合水脂核磁技術(shù)測定脂肪分?jǐn)?shù)來分析骨髓成分改變、發(fā)現(xiàn)骨早期治療反應(yīng)及綜合評價療效、診斷良惡性病變等可獲得更可靠的結(jié)果[5,31,36]。然而，DWI會受到磁化偽影和渦流的影響，引起的圖像失真，而無法實現(xiàn)高空間分辨率。

2.3.3 磁共振波譜技術(shù)(magnetic resonance spectrum, MRS) MRS是量化脂肪含量的非侵入性參考標(biāo)準(zhǔn)，常用氫譜(1HMRS)[37]。使用MRS測定骨髓脂肪分?jǐn)?shù)，常作為骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎等骨髓病變的參考指標(biāo)[38]。MRS還對精準(zhǔn)量化骨髓的脂肪成分[39-40]。有研究使用HRMAS-1HMRS檢測到，在大鼠全身照射后的離體骨髓中，Ω-6多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)的比例增加逐漸達到峰值，Ω-3 PUFA的比例逐漸降低，飽和脂肪酸的比例逐漸升高[39]。MRS掃描條件嚴(yán)格、掃描時間較長，采集的圖像范圍小以及數(shù)據(jù)處理過程復(fù)雜等因素限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

2.3.4 動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI) DCE-MRI通過定量通透性參數(shù)[容積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans、血管外細(xì)胞間隙(extravascular extracellular space, EES)和血漿之間的通量速率常數(shù)Kep、每單位組織體積的EES體積Ve、血漿分?jǐn)?shù)體積Vp]評估微血管通透性。DCE-MRI可衡量放射后微血管灌注狀態(tài)及通透性變化。有研究發(fā)現(xiàn)，放療后骨髓Ktrans值增加，Vp逐漸降低，Kep值下降，Ve下降，表明微血管通透性的變化與脂肪含量的增加高度相關(guān)[39,41]。有研究發(fā)現(xiàn)放化療后骨髓灌注定量參數(shù)(Ktrans、Kep、Ve)明顯改變，可為骨髓功能評估提供可靠信息[42]。但這項技術(shù)實施過程復(fù)雜，很難動態(tài)監(jiān)測，而較少應(yīng)用于臨床。

2.3.5 化學(xué)位移同反相位技術(shù)(Dixon技術(shù)) Dixon技術(shù)可量化骨髓內(nèi)脂肪含量并可構(gòu)建脂肪分布圖，由此判斷骨髓功能,已在臨床上廣泛應(yīng)用。在T1W Dixon(T1-weighted Dixon)序列和T2W Dixon (T2-weighted Dixon)序列中，雙側(cè)髂骨和股骨黃骨髓的正反相的信號強度變化小于紅骨髓，可區(qū)分紅黃骨髓與骨髓病變。多項研究采用水脂MRI Dixon序列測量質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)，可用于鑒別良惡性骨髓病變、區(qū)分糜爛性和感染性骨髓病變、骨髓水腫、輔助診斷骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征等[31,37,43-48]。正常骨髓PDFF為51%至80%，放療后骨髓PDFF增加。Carmona等[49]發(fā)現(xiàn)PDFF對放化療引起的骨髓改變敏感，可據(jù)此制定保護骨髓放療計劃。有研究通過對椎骨骨髓的水脂核磁PDFF圖進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)年齡和性別間的骨髓異質(zhì)性的差異，女性、高齡、絕經(jīng)后婦女骨髓異質(zhì)性增加[50-51]。Kox等[45]和Du等[46]則發(fā)現(xiàn)骨髓水腫后半定量水信號分?jǐn)?shù)、水脂比增高。另外，水脂核磁T2*值可用于椎體骨髓骨小梁微觀結(jié)構(gòu)評估[47]。Dixon技術(shù)采集時間較快，信噪比較STIR高，但由于磁場不均勻性而出現(xiàn)相位誤差，可導(dǎo)致水脂分離不全。而非對稱回波的最小二乘估算法迭代水脂分離序列(interative decomposition of water and fat with echo asymmetry and the least squares estimation quantification sequence, IDEAL-IQ)技術(shù)有較高的信噪比，通過校正相位誤差，在不均勻磁場中獲得更準(zhǔn)確、可靠的脂肪抑制圖像。

2.3.6 IDEAL-IQ技術(shù) IDEAL-IQ技術(shù)可定量評估骨髓中的脂肪及水成分含量及空間分布變化，應(yīng)用于骨骼疾病診斷、良惡性腫瘤區(qū)分、腫瘤進展預(yù)測、骨髓放療后成分變化判斷、代謝綜合征對骨髓的影響等方面[7,31,52-54]。Carmona等[49]發(fā)現(xiàn)放療劑量與PDFF顯著相關(guān)，表明放療后骨髓脂肪含量增加。有研究將PET/CT和IDEAL IQ技術(shù)聯(lián)合制定放療計劃，可降低骨髓劑量[2]。IDEAL-IQ非對稱回波獲取的圖像量較高，檢測速度較快，且具有較高的精確度和可重復(fù)性，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 總 結(jié)

隨著信息化時代的到來，影像技術(shù)的發(fā)展也突飛猛進。根據(jù)每種影像技術(shù)各自的特點，可采用不同的方式來描述放療后骨髓的功能改變，尋找早期、可靠、無創(chuàng)的影像學(xué)生物標(biāo)志物，客觀量化骨髓損傷及恢復(fù)，并及時干預(yù)，避免重度骨髓抑制發(fā)生，為腫瘤患者改善預(yù)后并提高生活質(zhì)量。探索更加方便、低廉、可靠的骨髓成像方式，推進多模態(tài)功能圖像模式的發(fā)展，致力于人工智能的影像組學(xué)計算機技術(shù)的應(yīng)用，可能會更精準(zhǔn)地展現(xiàn)放療后骨髓的復(fù)雜變化。

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doi:10.1007/s00066-021-01885-z