• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    欒業(yè)鵬:海歸博士20年攻堅(jiān)“克癌”

    2022-08-01 02:54:24封滿(mǎn)樓
    商周刊 2022年15期
    關(guān)鍵詞:實(shí)驗(yàn)

    文 本刊記者 封滿(mǎn)樓

    這是一場(chǎng)篤行不怠的探索,歷經(jīng)10年踔厲奮進(jìn)的研發(fā)工作,開(kāi)發(fā)出全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)HDAC抑制劑;這也是一種質(zhì)樸深沉的感情,持之以恒只為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤與抗器官纖維化新藥創(chuàng)制,回報(bào)生他養(yǎng)他的一方土地,推動(dòng)中國(guó)原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

    盡管取得了不菲的業(yè)績(jī),欒業(yè)鵬現(xiàn)在仍愿意泡在實(shí)驗(yàn)室里,跟瓶瓶罐罐打交道,探知分子相互作用產(chǎn)生的火花和靈感

    過(guò)去,我國(guó)抗癌原研藥物的開(kāi)發(fā)落后于發(fā)達(dá)國(guó)家,“看病難”“治病貴”的問(wèn)題得不到解決。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和科研水平的提升,在新藥研發(fā)領(lǐng)域,我國(guó)開(kāi)始了從“復(fù)制歐美”到“中國(guó)智造”的征程。

    在這場(chǎng)篳路藍(lán)縷、砥礪圖強(qiáng)的征程中,就有海歸博士,青島大學(xué)藥學(xué)院助理教授、碩士研究生導(dǎo)師,青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理欒業(yè)鵬的攻堅(jiān)身影:這是一場(chǎng)篤行不怠的探索,歷經(jīng)10年踔厲奮進(jìn)的研發(fā)工作,開(kāi)發(fā)出全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)HDAC抑制劑;這也是一種質(zhì)樸深沉的感情,持之以恒只為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤與抗器官纖維化新藥創(chuàng)制,回報(bào)生他養(yǎng)他的一方土地,推動(dòng)中國(guó)原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

    10年藥學(xué)路 鯤鵬展翅飛

    “理科學(xué)霸”是欒業(yè)鵬留給記者的第一印象:2001年至2005年,本科就讀于山東大學(xué)藥學(xué)院制藥工程系;2005年至2010年,在山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)碩博連讀,獲博士學(xué)位。與他聊天非常輕松,他說(shuō)話(huà)簡(jiǎn)潔務(wù)實(shí)且思路清晰,舉止談吐親切謙和,給人如沐春風(fēng)的感覺(jué)。

    在學(xué)生時(shí)代,欒業(yè)鵬是一名不折不扣的學(xué)霸?!拔以诟咧袝r(shí)學(xué)習(xí)還不錯(cuò),高考時(shí)是全班第一名?!睓铇I(yè)鵬笑著說(shuō),當(dāng)時(shí)他與班里一名高考“保送生”是好友,兩人平時(shí)互相督促學(xué)習(xí)、相互比拼成績(jī),不但沒(méi)有影響友誼,反而雙雙取得好成績(jī)。更有趣的是,倆人都對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣,在高中就“超前”把大學(xué)化學(xué)課程學(xué)完了。每逢周六周日,欒業(yè)鵬喜歡泡在圖書(shū)館或?qū)嶒?yàn)室里,“我?guī)缀醢亚鄭u市圖書(shū)館的化學(xué)書(shū)籍都讀了一遍?!?/p>

    憑借對(duì)化學(xué)的癡迷和熱愛(ài),欒業(yè)鵬報(bào)考了當(dāng)時(shí)剛剛合校后的山東大學(xué)藥學(xué)院,本科學(xué)習(xí)奠定了扎實(shí)的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)理論基礎(chǔ)。本科畢業(yè)后,欒業(yè)鵬以?xún)?yōu)異的成績(jī)保送至山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)攻讀博士學(xué)位。

    “研究生期間,我的導(dǎo)師是徐文方教授,”欒業(yè)鵬表示,藥物化學(xué)是眾多藥學(xué)學(xué)科的上游,是新藥研發(fā)的核心,也是藥學(xué)院炙手可熱的專(zhuān)業(yè)?!按饲?,徐教授與藥企合作開(kāi)發(fā)了一款心腦血管新藥,并建立了校企合作平臺(tái),這件事給了我很多激勵(lì)和啟發(fā),”欒業(yè)鵬認(rèn)為藥學(xué)專(zhuān)業(yè)并非封閉在實(shí)驗(yàn)室的理論科學(xué),而是走進(jìn)藥企、服務(wù)社會(huì)、造福人類(lèi)的實(shí)用型科學(xué)。

    “抗擊癌癥等重大疾病創(chuàng)新藥物研制”成了植根于欒業(yè)鵬心中的夢(mèng)想。博士期間,欒業(yè)鵬主攻以氨肽酶N為靶點(diǎn)的抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系的課題研究,得到了一系列以烏苯美司為先導(dǎo)化合物的、具有良好腫瘤抑制活性的化合物。期間,他曾先后參與國(guó)家科技部863課題(No2007AA02Z314)和 “重大新藥創(chuàng)制”科技專(zhuān)項(xiàng)(2009ZX09103-118)研究。

    不積跬步無(wú)以至千里

    如果說(shuō)研究生學(xué)習(xí)奠定了扎實(shí)的理論基礎(chǔ),博士后研究工作則經(jīng)歷了量變到質(zhì)變的飛躍,研發(fā)方向和路徑逐漸清晰明朗。

    2010年至2012年,欒業(yè)鵬作為博士后在中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院從事海洋來(lái)源活性先導(dǎo)化合物的全合成與結(jié)構(gòu)改造工作。博士后期間,他完成1個(gè)具有新穎螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的全合成及其絕對(duì)構(gòu)型的確定,并探索了天然產(chǎn)物灰綠霉素A的全合成方法,設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)系列的灰綠霉素A類(lèi)似物,其中化合物495具有拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制活性,同時(shí)體外抗腫瘤活性?xún)?yōu)于母體化合物灰綠霉素A,目前該化合物正處于臨床前研究階段。

    “真正激發(fā)我創(chuàng)業(yè)的想法,還是在出國(guó)留學(xué)期間。”欒業(yè)鵬為了學(xué)習(xí)更加先進(jìn)的藥物研發(fā)知識(shí),于2012年至2015年赴美國(guó)佐治亞大學(xué)從事博士后研究,重點(diǎn)開(kāi)展組蛋白乙?;负偷鞍准谆D(zhuǎn)移酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成工作,主攻抑制劑的虛擬篩選、小分子抑制劑的合理設(shè)計(jì)與合成以及多肽類(lèi)化合物的合成及純化等領(lǐng)域。

    實(shí)際上,欒業(yè)鵬在山東大學(xué)讀博期間曾作為國(guó)家選派交流生,在美國(guó)堪薩斯大學(xué)藥學(xué)院從事藥物合成方面的研究,合成了一系列以格爾德霉素為母體的熱休克蛋白90抑制劑,并對(duì)化合物的pKa值與化合物活性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究;此外,他還對(duì)一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的靶向于凋亡腫瘤細(xì)胞的熒光探針進(jìn)行了合成。

    在外人看來(lái),藥物化學(xué)是一門(mén)枯燥的專(zhuān)業(yè),欒業(yè)鵬卻視之為樂(lè)趣的源泉,尤其是在實(shí)驗(yàn)室中更是如魚(yú)得水。國(guó)外研究期間,他可以自主選擇喜歡的研究方向,樂(lè)此不疲地沉浸在藥學(xué)的科研殿堂中。

    “國(guó)外大學(xué)重視研究成果轉(zhuǎn)化,不少教授導(dǎo)師成立了公司,將研究成果通過(guò)市場(chǎng)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)價(jià)值,或者直接將研究成果轉(zhuǎn)讓給藥企。”欒業(yè)鵬同時(shí)敏銳地感覺(jué)到中國(guó)正加快推進(jìn)新藥研發(fā)?!坝枚嗄攴e累的科研成果,填補(bǔ)抗癌新藥研發(fā)某些方向的空白,推動(dòng)國(guó)內(nèi)原創(chuàng)抗癌藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)步。”這一想法不停地召喚著他回國(guó)發(fā)展。

    “實(shí)驗(yàn)狂人”向難而行

    創(chuàng)新藥難,研制成功創(chuàng)新藥更難,研制成功抗癌新藥更是難上加難。誰(shuí)能問(wèn)鼎巔峰,誰(shuí)就掌握了醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的命脈!在這個(gè)艱難的跋涉中,欒業(yè)鵬勇于迎難而上、負(fù)重前行。

    2015年回國(guó)后,欒業(yè)鵬毅然選擇回到家鄉(xiāng)青島,入職青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院任助理教授、碩士研究生導(dǎo)師。當(dāng)時(shí),青島大學(xué)藥學(xué)院非常重視引進(jìn)和培養(yǎng)海歸人才,欒業(yè)鵬剛?cè)胄2痪镁蛻{借專(zhuān)業(yè)水平和創(chuàng)新精神,先后主持了國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目、山東省高等學(xué)??萍加?jì)劃項(xiàng)目、青島市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃青年專(zhuān)項(xiàng)等,成功入選青島大學(xué)青年卓越人才計(jì)劃。

    “這是我第一次申請(qǐng)到國(guó)家級(jí)課題項(xiàng)目,非常興奮,有了項(xiàng)目資金就可以帶團(tuán)隊(duì)開(kāi)展課題研究。”欒業(yè)鵬全身心投入到抗癌新藥研發(fā)中,他走訪(fǎng)調(diào)研了高校、藥企的抗癌藥物研發(fā)成果和研究方向,不斷汲取既有成果知識(shí),從中挖掘技術(shù)空白點(diǎn)和科研創(chuàng)新點(diǎn)。

    藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及確認(rèn)是所有工作的起點(diǎn)?!叭绻麑┘?xì)胞比喻成一個(gè)靶點(diǎn),藥物分子就是子彈。目前很多抗癌藥物分子都是單靶點(diǎn),一個(gè)子彈瞄準(zhǔn)一個(gè)靶點(diǎn);如果采用雙靶點(diǎn),相當(dāng)于將藥物分子綁定了雙彈頭,對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力度會(huì)更高?!睓铇I(yè)鵬表示,與單靶標(biāo)藥物相比,雙靶標(biāo)藥物療效更強(qiáng),耐藥發(fā)生率更低,與聯(lián)合用藥相比,雙靶標(biāo)藥物毒副作用更小,病人依從性更高。

    下一個(gè)關(guān)鍵則是篩選發(fā)現(xiàn)理想的分子化合物?!拔覀冡槍?duì)3個(gè)癌癥相關(guān)靶點(diǎn)先后合成了300多個(gè)嶄新的化學(xué)分子,每個(gè)靶點(diǎn)要做數(shù)次重復(fù)試驗(yàn),通過(guò)不斷試錯(cuò),從中選出一兩個(gè)合適的候選化合物?!泵鎸?duì)如影隨形的科研失敗風(fēng)險(xiǎn),欒業(yè)鵬始終保持著樂(lè)觀淡定的心態(tài),“選擇了做創(chuàng)新藥這條路,就意味著每一天都在試錯(cuò),每一個(gè)錯(cuò)都提供一個(gè)新的信息,把我們引向新的方向,這正是科研的樂(lè)趣所在?!痹趯?shí)驗(yàn)關(guān)鍵階段,欒業(yè)鵬經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室一待就是10多個(gè)小時(shí),經(jīng)常熬夜通宵做實(shí)驗(yàn),被同事們戲稱(chēng)為“實(shí)驗(yàn)狂人”。

    在實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵階段,欒業(yè)鵬經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室一待就是10多個(gè)小時(shí),經(jīng)常熬夜通宵做實(shí)驗(yàn),被同事們戲稱(chēng)為“實(shí)驗(yàn)狂人”

    十年磨一劍。經(jīng)過(guò)10余年的科研探索和不斷創(chuàng)新,欒業(yè)鵬終于迎來(lái)了希望的春天。2021年前后,欒業(yè)鵬利用全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)藥物分子研發(fā)技術(shù),先后成功開(kāi)發(fā)了針對(duì)惡性腫瘤的3個(gè)候選藥和1個(gè)針對(duì)肺纖維化的候選藥。

    “雙靶標(biāo)藥物分子研發(fā)技術(shù)解決了市場(chǎng)上現(xiàn)有HDAC藥物的卡脖子問(wèn)題,目前國(guó)內(nèi)外沒(méi)有任何一款雙靶標(biāo)HDAC抑制劑上市用于治療癌癥與器官纖維化,現(xiàn)在我們開(kāi)發(fā)的4個(gè)產(chǎn)品均進(jìn)入臨床前研究階段,有望填補(bǔ)該領(lǐng)域空白?!睓铇I(yè)鵬介紹說(shuō),現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外很多藥企開(kāi)始關(guān)注雙靶標(biāo)藥物開(kāi)發(fā),所以他們將加快技術(shù)成果轉(zhuǎn)化步伐,未來(lái)將開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)甚至n靶點(diǎn)抗癌藥物分子等。

    為了打通技術(shù)與市場(chǎng)對(duì)接通道,欒業(yè)鵬在2021年3月創(chuàng)立了青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司,踏上了“學(xué)而優(yōu)則創(chuàng)”的科研型創(chuàng)業(yè)之路。

    塑造“泰博恒”精神

    泰博恒,意味著沉穩(wěn)、執(zhí)著、投入和務(wù)實(shí),也是欒業(yè)鵬的真實(shí)人生寫(xiě)照。

    欒業(yè)鵬喜歡安靜,喜歡實(shí)驗(yàn)室的生活。然而,他心里翻涌著創(chuàng)業(yè)夢(mèng)。這個(gè)看起來(lái)穩(wěn)重內(nèi)斂的理科學(xué)霸,其實(shí)內(nèi)心并不是個(gè)安于現(xiàn)狀的人。“趁著年輕出去闖闖,即使失敗了也不后悔!”

    參加各類(lèi)大賽是宣傳產(chǎn)品、對(duì)接資本的最直接方式。欒業(yè)鵬的“雙靶標(biāo)抑制劑的設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究”項(xiàng)目在各類(lèi)大賽一亮相便獲滿(mǎn)堂彩:參加“海聚山東、新銳青島”高層次人才創(chuàng)業(yè)大賽獲一等獎(jiǎng);參加第五屆“中國(guó)創(chuàng)翼”創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新大賽暨“齊魯銀行杯”第六屆山東省創(chuàng)業(yè)大賽決賽,獲得留學(xué)人員專(zhuān)項(xiàng)賽特等獎(jiǎng);在山東省留學(xué)人員來(lái)魯創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目比賽中獲優(yōu)秀類(lèi)項(xiàng)目資助……

    “除了研發(fā)新型藥物和承接藥物開(kāi)發(fā)類(lèi)技術(shù)委托服務(wù)外,公司還提供醫(yī)藥中間體的合成訂制服務(wù),可為科研院所、高校、醫(yī)院等單位提供合成訂制服務(wù),已經(jīng)與山東匯智藥物有限公司、青島藥品銷(xiāo)售有限公司、青島金峰藥業(yè)、青島易博爾生物醫(yī)藥等建立了合作關(guān)系?!睓铇I(yè)鵬介紹說(shuō),公司招募了山東大學(xué)博士、長(zhǎng)期從事藥物設(shè)計(jì)的唐曉文和山東大學(xué)博士、東京大學(xué)博士后高建軍作為核心成員,分別負(fù)責(zé)藥物分子合理設(shè)計(jì)和藥物分子的活性評(píng)價(jià);還組建了16人的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì),未來(lái)3年還將吸納100位以上高校和科研院所的藥學(xué)人才。

    筑巢引鳳棲,花開(kāi)蝶自來(lái)。青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司在創(chuàng)業(yè)前兩年即實(shí)現(xiàn)營(yíng)收500萬(wàn)元,目前公司已與青鸞基金進(jìn)行了多輪對(duì)接,接近完成首輪融資1000萬(wàn)元。

    “當(dāng)然,這一切的成績(jī)離不開(kāi)家鄉(xiāng)的支持。”欒業(yè)鵬感慨地說(shuō),他將創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目落戶(hù)青島(市北)博士創(chuàng)業(yè)園后,市北區(qū)政府和市北區(qū)人社局不僅為公司提供連續(xù)3年的免租支持以及全方面的資源、政策服務(wù),還為其打造了人才創(chuàng)業(yè)的零門(mén)檻服務(wù),讓他可以無(wú)后顧之憂(yōu)地安心研發(fā)及開(kāi)展產(chǎn)業(yè)化工作。

    用智慧造福人類(lèi)

    欒業(yè)鵬始終樸素地認(rèn)為,創(chuàng)業(yè)的價(jià)值不在財(cái)富,而是用個(gè)人所學(xué)回報(bào)故土,以科學(xué)智慧治病救人,讓世界變得更美好。

    目前,公司新藥研發(fā)已經(jīng)完成了臨床前研究的開(kāi)發(fā)階段,進(jìn)入到臨床前實(shí)驗(yàn)。“臨床前實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開(kāi),確定藥物的有效性與安全性?!睓铇I(yè)鵬介紹說(shuō),藥物實(shí)驗(yàn)需要分別用到鼠、兔子、狗和猴子等多種動(dòng)物模型,“猴子最接近人類(lèi),是臨床前實(shí)驗(yàn)最理想的動(dòng)物,但由于貨源緊俏,實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格已經(jīng)漲到了10萬(wàn)元?!庇浾吡私獾?,2014年一只食蟹猴的價(jià)格為6567元,到2022年2月,已經(jīng)漲到了13.5萬(wàn)元一只,漲幅超18倍。

    “抗肝癌、乳腺癌產(chǎn)品已經(jīng)完成了第一輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn),準(zhǔn)備進(jìn)行第二輪實(shí)驗(yàn)?!睓铇I(yè)鵬表示,動(dòng)物選擇有隨機(jī)性,所以一輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能保證藥物有效性,他要求每項(xiàng)產(chǎn)品必須做三輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn),每輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)投入都在50萬(wàn)元以上。

    據(jù)介紹,公司計(jì)劃在2023年完成微管與HDAC雙靶標(biāo)抑制劑的兩個(gè)產(chǎn)品專(zhuān)利轉(zhuǎn)化,2024-2025年完成新型吉西他濱前藥等兩個(gè)產(chǎn)品的專(zhuān)利轉(zhuǎn)化,預(yù)估4種產(chǎn)品的總轉(zhuǎn)化額達(dá)1億元。

    盡管取得了不菲的業(yè)績(jī),欒業(yè)鵬現(xiàn)在仍愿意泡在實(shí)驗(yàn)室里,跟瓶瓶罐罐打交道,探知分子相互作用產(chǎn)生的火花和靈感。

    “我喜歡實(shí)驗(yàn)探索的快樂(lè),特別是問(wèn)題解決時(shí)的興奮?!?022年3月至5月青島疫情期間,欒業(yè)鵬正投入一項(xiàng)腫瘤免疫相關(guān)的藥物分子合成實(shí)驗(yàn),他天天吃住在實(shí)驗(yàn)室里,通過(guò)運(yùn)用10多種方法,終于篩選出了理想的分子。

    “創(chuàng)新是藥物研發(fā)的核心,是靈魂。只有不斷創(chuàng)新,才能不被市場(chǎng)所淘汰?!睓铇I(yè)鵬一直關(guān)注和學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外癌癥治療方式應(yīng)用的最新進(jìn)展,開(kāi)拓新思路,挖掘新技術(shù)。目前,欒業(yè)鵬以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI收錄論文25篇,其中ESI高被引論文1篇,擔(dān)任國(guó)際著名藥物化學(xué)期刊《藥物化學(xué)雜志》和《歐洲藥物化學(xué)雜志》的審稿人;主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金1項(xiàng)、山東省高等學(xué)校科技計(jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)、青島市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃青年專(zhuān)項(xiàng)1項(xiàng);申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利4項(xiàng),授權(quán)2項(xiàng),實(shí)用新型專(zhuān)利授權(quán)2項(xiàng)。

    來(lái)路迢迢,不忘初心。2016年至2020年,中國(guó)批準(zhǔn)了52種抗癌新藥,38種為進(jìn)口藥品,14種為國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)并申報(bào);僅2021年上半年,國(guó)內(nèi)有34款抗癌新療法獲批上市!欒業(yè)鵬堅(jiān)信,通過(guò)國(guó)人的共同努力,越來(lái)越多抗癌新藥的出現(xiàn)將打破依賴(lài)進(jìn)口藥的局面,抗腫瘤新藥研發(fā)將進(jìn)入一個(gè)全新時(shí)代。

    猜你喜歡
    實(shí)驗(yàn)
    我做了一項(xiàng)小實(shí)驗(yàn)
    記住“三個(gè)字”,寫(xiě)好小實(shí)驗(yàn)
    我做了一項(xiàng)小實(shí)驗(yàn)
    我做了一項(xiàng)小實(shí)驗(yàn)
    記一次有趣的實(shí)驗(yàn)
    有趣的實(shí)驗(yàn)
    微型實(shí)驗(yàn)里看“燃燒”
    做個(gè)怪怪長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)
    NO與NO2相互轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)
    實(shí)踐十號(hào)上的19項(xiàng)實(shí)驗(yàn)
    太空探索(2016年5期)2016-07-12 15:17:55
    日日撸夜夜添| 一级爰片在线观看| 中国国产av一级| 女人久久www免费人成看片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 99久久中文字幕三级久久日本| 黄色配什么色好看| 天天影视国产精品| 久久99热6这里只有精品| 男男h啪啪无遮挡| 视频区图区小说| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 波野结衣二区三区在线| 欧美97在线视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲精品久久午夜乱码| av又黄又爽大尺度在线免费看| 91aial.com中文字幕在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 午夜免费观看性视频| 国产片特级美女逼逼视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲成人av在线免费| kizo精华| 乱码一卡2卡4卡精品| 免费看av在线观看网站| www日本在线高清视频| 国产成人av激情在线播放| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 国产成人一区二区在线| 天天影视国产精品| 久久久久久人人人人人| 国产精品久久久久久精品古装| 男人爽女人下面视频在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 一级毛片电影观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 毛片一级片免费看久久久久| 国国产精品蜜臀av免费| 一级毛片 在线播放| 少妇被粗大猛烈的视频| 母亲3免费完整高清在线观看 | av线在线观看网站| 国产亚洲一区二区精品| 国产亚洲精品久久久com| 天美传媒精品一区二区| 国产乱人偷精品视频| 日本欧美国产在线视频| 日日爽夜夜爽网站| 91久久精品国产一区二区三区| 女人精品久久久久毛片| 一区在线观看完整版| 日韩一本色道免费dvd| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 午夜福利,免费看| 免费少妇av软件| 男女午夜视频在线观看 | 18在线观看网站| 在线看a的网站| 免费高清在线观看日韩| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 97超碰精品成人国产| 亚洲国产看品久久| 精品亚洲成a人片在线观看| 高清毛片免费看| 男人舔女人的私密视频| 性色av一级| 99热全是精品| 在现免费观看毛片| 丝袜美足系列| av国产精品久久久久影院| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲综合色网址| 女人精品久久久久毛片| 国产成人91sexporn| 中文欧美无线码| 国产极品天堂在线| 高清黄色对白视频在线免费看| 日本免费在线观看一区| 精品人妻在线不人妻| 熟妇人妻不卡中文字幕| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产一级毛片在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 性色av一级| 另类精品久久| 99热这里只有是精品在线观看| 水蜜桃什么品种好| 久久久久精品性色| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美人与性动交α欧美软件 | 黄色配什么色好看| 大香蕉久久网| 91精品三级在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 另类亚洲欧美激情| 国产成人精品一,二区| 亚洲少妇的诱惑av| 韩国精品一区二区三区 | freevideosex欧美| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产精品国产三级专区第一集| 男女边摸边吃奶| 欧美精品一区二区大全| 男女下面插进去视频免费观看 | 性色avwww在线观看| 亚洲成人手机| 热re99久久国产66热| 在线观看免费高清a一片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 天堂8中文在线网| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产精品一区二区在线不卡| 精品一区在线观看国产| 成人影院久久| 伦理电影免费视频| 精品久久国产蜜桃| 免费av中文字幕在线| 一边亲一边摸免费视频| 国产精品三级大全| 男女边吃奶边做爰视频| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 中文字幕人妻熟女乱码| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 久久久久久人人人人人| 综合色丁香网| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 国产精品久久久久成人av| 26uuu在线亚洲综合色| 亚洲精品美女久久av网站| 婷婷色av中文字幕| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一区二区三区精品91| 精品国产国语对白av| 制服诱惑二区| 看十八女毛片水多多多| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产在线免费精品| 成人亚洲精品一区在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 香蕉丝袜av| 永久免费av网站大全| 国产精品 国内视频| 亚洲精品视频女| 亚洲av中文av极速乱| 22中文网久久字幕| 亚洲一区二区三区欧美精品| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产 一区精品| 美女主播在线视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品国产一区二区久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 美女国产视频在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产成人精品婷婷| 亚洲精品国产色婷婷电影| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 免费大片18禁| 黄色毛片三级朝国网站| videossex国产| 高清欧美精品videossex| 亚洲四区av| 精品一区二区三区视频在线| 黄色视频在线播放观看不卡| 少妇熟女欧美另类| 丝袜在线中文字幕| 乱码一卡2卡4卡精品| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲性久久影院| 日本黄色日本黄色录像| 五月开心婷婷网| 香蕉丝袜av| 22中文网久久字幕| 波多野结衣一区麻豆| 人人妻人人澡人人看| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 国产激情久久老熟女| 综合色丁香网| 99九九在线精品视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品蜜桃在线观看| av黄色大香蕉| 国产淫语在线视频| 久久久久久久久久成人| 免费高清在线观看日韩| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产熟女午夜一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 高清av免费在线| 成人漫画全彩无遮挡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲国产最新在线播放| 水蜜桃什么品种好| 婷婷成人精品国产| 丝袜脚勾引网站| 黄色怎么调成土黄色| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产欧美亚洲国产| 国产淫语在线视频| 国产一级毛片在线| 日本欧美国产在线视频| 人人澡人人妻人| 一本色道久久久久久精品综合| 国产极品天堂在线| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲精品一二三| 午夜影院在线不卡| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 丝袜脚勾引网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产日韩欧美在线精品| 国产男女超爽视频在线观看| 免费观看av网站的网址| 久久久久久久久久久久大奶| 两性夫妻黄色片 | 午夜免费鲁丝| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 三级国产精品片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 深夜精品福利| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲天堂av无毛| 亚洲内射少妇av| 久久 成人 亚洲| 亚洲人与动物交配视频| av线在线观看网站| h视频一区二区三区| 久久久久久久久久久免费av| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品视频女| 少妇人妻久久综合中文| 欧美精品av麻豆av| 一本大道久久a久久精品| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲国产看品久久| 久久女婷五月综合色啪小说| 丝袜人妻中文字幕| 成人国语在线视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 高清欧美精品videossex| 欧美成人精品欧美一级黄| 日韩一区二区视频免费看| videosex国产| 一区二区三区精品91| 黑人高潮一二区| 精品第一国产精品| 国产精品熟女久久久久浪| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久欧美国产精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩中字成人| 国产高清国产精品国产三级| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 永久免费av网站大全| 精品国产一区二区久久| 看免费av毛片| 亚洲精品第二区| 日本欧美视频一区| 国产精品.久久久| 国产黄色免费在线视频| 亚洲综合色网址| 精品国产国语对白av| 久久精品国产亚洲av天美| 尾随美女入室| 男的添女的下面高潮视频| 极品人妻少妇av视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲国产色片| 伊人久久国产一区二区| 成年人免费黄色播放视频| 天天操日日干夜夜撸| 人人妻人人澡人人看| 9色porny在线观看| 亚洲国产色片| 久久久国产欧美日韩av| 久久久国产精品麻豆| 日本与韩国留学比较| 一级片'在线观看视频| 大片免费播放器 马上看| 欧美成人精品欧美一级黄| a级片在线免费高清观看视频| 国产成人精品久久久久久| 精品久久久久久电影网| 亚洲精品久久午夜乱码| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 国产免费又黄又爽又色| 久久国产精品大桥未久av| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品第一国产精品| 国产亚洲一区二区精品| av视频免费观看在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 一级毛片 在线播放| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲精品456在线播放app| 国产又色又爽无遮挡免| 交换朋友夫妻互换小说| 一级毛片 在线播放| 91精品国产国语对白视频| 久久久精品区二区三区| 18+在线观看网站| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 成人国语在线视频| 美女内射精品一级片tv| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人精品福利久久| 日本午夜av视频| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲成人av在线免费| 久久精品久久久久久噜噜老黄| av国产精品久久久久影院| 久热久热在线精品观看| 国产成人一区二区在线| 波多野结衣一区麻豆| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 中文天堂在线官网| av免费在线看不卡| 一二三四中文在线观看免费高清| 99热这里只有是精品在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产熟女午夜一区二区三区| av卡一久久| 日本欧美国产在线视频| 青春草视频在线免费观看| 永久免费av网站大全| 成人影院久久| 三上悠亚av全集在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 欧美国产精品一级二级三级| 一级黄片播放器| 色5月婷婷丁香| 亚洲国产精品专区欧美| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 九色亚洲精品在线播放| 欧美激情 高清一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 一级爰片在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 午夜福利视频精品| 国产精品人妻久久久久久| 日本午夜av视频| 9191精品国产免费久久| 日日啪夜夜爽| 欧美精品一区二区大全| 免费观看性生交大片5| 男女午夜视频在线观看 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 美女中出高潮动态图| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜av观看不卡| 丰满少妇做爰视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 丰满少妇做爰视频| av视频免费观看在线观看| 美女主播在线视频| 婷婷色综合www| 久久久欧美国产精品| 日韩伦理黄色片| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 一区二区三区乱码不卡18| av视频免费观看在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 日本欧美国产在线视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 亚洲欧洲国产日韩| 曰老女人黄片| 久久av网站| 成人国产av品久久久| 国产精品国产三级国产专区5o| 女人久久www免费人成看片| 亚洲综合色网址| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲成人av在线免费| 国产精品免费大片| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 欧美性感艳星| 韩国精品一区二区三区 | 人妻人人澡人人爽人人| 日韩一区二区视频免费看| 制服诱惑二区| 亚洲四区av| 国产精品不卡视频一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 咕卡用的链子| 国产又色又爽无遮挡免| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲,欧美精品.| 极品人妻少妇av视频| 女性被躁到高潮视频| 人妻一区二区av| 色婷婷av一区二区三区视频| 免费黄色在线免费观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 精品久久国产蜜桃| 欧美亚洲日本最大视频资源| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 97在线视频观看| 丝袜在线中文字幕| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久97久久精品| 国产色婷婷99| 亚洲美女黄色视频免费看| 一区二区三区乱码不卡18| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美bdsm另类| 在线 av 中文字幕| 高清视频免费观看一区二区| 日本wwww免费看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产午夜精品一二区理论片| 18在线观看网站| 搡老乐熟女国产| 中文字幕制服av| 亚洲av电影在线进入| 美女国产视频在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产精品久久久久久精品古装| 成人亚洲精品一区在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 久久久久网色| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲成国产人片在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品酒店卫生间| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 在线精品无人区一区二区三| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产成人精品无人区| 国产精品一区www在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲国产精品一区三区| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲成人手机| 制服人妻中文乱码| 天堂8中文在线网| 午夜福利视频在线观看免费| 久久久久久久久久久久大奶| 免费大片18禁| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 91国产中文字幕| 春色校园在线视频观看| 两个人免费观看高清视频| 26uuu在线亚洲综合色| 美女国产高潮福利片在线看| 国产又色又爽无遮挡免| 最新中文字幕久久久久| 精品一区二区三区视频在线| 国产在线视频一区二区| 精品久久蜜臀av无| 婷婷成人精品国产| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 69精品国产乱码久久久| 99热这里只有是精品在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 人妻系列 视频| 中文欧美无线码| 51国产日韩欧美| 久久国产精品大桥未久av| 国产精品一区二区在线不卡| 国产日韩欧美亚洲二区| 91国产中文字幕| 国产精品嫩草影院av在线观看| 捣出白浆h1v1| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 人成视频在线观看免费观看| 中文字幕av电影在线播放| av视频免费观看在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 久久精品久久久久久久性| 亚洲国产精品一区二区三区在线| av国产精品久久久久影院| 午夜免费观看性视频| 美女国产视频在线观看| 免费看av在线观看网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 高清欧美精品videossex| 不卡视频在线观看欧美| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 超碰97精品在线观看| 欧美精品一区二区大全| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲精品一二三| 国产成人精品婷婷| 老熟女久久久| 香蕉国产在线看| 一级毛片我不卡| 看免费成人av毛片| 欧美另类一区| 丝袜喷水一区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 99热6这里只有精品| 成年美女黄网站色视频大全免费| 国精品久久久久久国模美| 赤兔流量卡办理| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲av国产av综合av卡| 女性被躁到高潮视频| 久久国产精品大桥未久av| 久久99热这里只频精品6学生| 赤兔流量卡办理| 亚洲av福利一区| 高清在线视频一区二区三区| 男女啪啪激烈高潮av片| 成人漫画全彩无遮挡| 久久久国产欧美日韩av| 最新中文字幕久久久久| 欧美丝袜亚洲另类| 中文天堂在线官网| 丰满迷人的少妇在线观看| 成年av动漫网址| 国产精品成人在线| 精品少妇内射三级| 精品视频人人做人人爽| 一本色道久久久久久精品综合| 中文字幕免费在线视频6| 黄片无遮挡物在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| av.在线天堂| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 日韩中文字幕视频在线看片| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 水蜜桃什么品种好| 久久99一区二区三区| 亚洲欧美清纯卡通| 国产精品一区二区在线观看99| 久久99热这里只频精品6学生| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产男女内射视频| 日韩视频在线欧美| 日韩中文字幕视频在线看片| 亚洲少妇的诱惑av| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美成人精品欧美一级黄| 街头女战士在线观看网站| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲精品自拍成人| 9热在线视频观看99| 满18在线观看网站| 老司机亚洲免费影院| 男女下面插进去视频免费观看 | 午夜福利网站1000一区二区三区| 99热6这里只有精品| 制服诱惑二区| 国产深夜福利视频在线观看| 视频区图区小说| 在线观看www视频免费| 国产免费一级a男人的天堂| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产欧美亚洲国产| 久久97久久精品| 免费大片黄手机在线观看| 久久青草综合色| 成年人免费黄色播放视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99re6热这里在线精品视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产又色又爽无遮挡免| 精品久久国产蜜桃| 精品人妻在线不人妻| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| tube8黄色片| 中国三级夫妇交换| 伊人久久国产一区二区| 少妇人妻 视频| 飞空精品影院首页| 免费在线观看黄色视频的| av黄色大香蕉| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美激情国产日韩精品一区| 好男人视频免费观看在线| 男女下面插进去视频免费观看 | 女人久久www免费人成看片| 大香蕉97超碰在线| 欧美精品一区二区免费开放| 国产乱人偷精品视频| 一级毛片电影观看|