欒業(yè)鵬：海歸博士20年攻堅(jiān)“克癌”

文 本刊記者 封滿樓

這是一場(chǎng)篤行不怠的探索，歷經(jīng)10年踔厲奮進(jìn)的研發(fā)工作，開發(fā)出全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)HDAC抑制劑；這也是一種質(zhì)樸深沉的感情，持之以恒只為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤與抗器官纖維化新藥創(chuàng)制，回報(bào)生他養(yǎng)他的一方土地，推動(dòng)中國(guó)原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

盡管取得了不菲的業(yè)績(jī)，欒業(yè)鵬現(xiàn)在仍愿意泡在實(shí)驗(yàn)室里，跟瓶瓶罐罐打交道，探知分子相互作用產(chǎn)生的火花和靈感

過去，我國(guó)抗癌原研藥物的開發(fā)落后于發(fā)達(dá)國(guó)家，“看病難”“治病貴”的問題得不到解決。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和科研水平的提升，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，我國(guó)開始了從“復(fù)制歐美”到“中國(guó)智造”的征程。

在這場(chǎng)篳路藍(lán)縷、砥礪圖強(qiáng)的征程中，就有海歸博士，青島大學(xué)藥學(xué)院助理教授、碩士研究生導(dǎo)師，青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理欒業(yè)鵬的攻堅(jiān)身影：這是一場(chǎng)篤行不怠的探索，歷經(jīng)10年踔厲奮進(jìn)的研發(fā)工作，開發(fā)出全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)HDAC抑制劑；這也是一種質(zhì)樸深沉的感情，持之以恒只為實(shí)現(xiàn)抗腫瘤與抗器官纖維化新藥創(chuàng)制，回報(bào)生他養(yǎng)他的一方土地，推動(dòng)中國(guó)原創(chuàng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

10年藥學(xué)路 鯤鵬展翅飛

“理科學(xué)霸”是欒業(yè)鵬留給記者的第一印象：2001年至2005年，本科就讀于山東大學(xué)藥學(xué)院制藥工程系；2005年至2010年，在山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)專業(yè)碩博連讀，獲博士學(xué)位。與他聊天非常輕松，他說話簡(jiǎn)潔務(wù)實(shí)且思路清晰，舉止談吐親切謙和，給人如沐春風(fēng)的感覺。

在學(xué)生時(shí)代，欒業(yè)鵬是一名不折不扣的學(xué)霸?！拔以诟咧袝r(shí)學(xué)習(xí)還不錯(cuò)，高考時(shí)是全班第一名?！睓铇I(yè)鵬笑著說，當(dāng)時(shí)他與班里一名高考“保送生”是好友，兩人平時(shí)互相督促學(xué)習(xí)、相互比拼成績(jī)，不但沒有影響友誼，反而雙雙取得好成績(jī)。更有趣的是，倆人都對(duì)化學(xué)產(chǎn)生了濃厚的興趣，在高中就“超前”把大學(xué)化學(xué)課程學(xué)完了。每逢周六周日，欒業(yè)鵬喜歡泡在圖書館或?qū)嶒?yàn)室里，“我?guī)缀醢亚鄭u市圖書館的化學(xué)書籍都讀了一遍?！?/p>

憑借對(duì)化學(xué)的癡迷和熱愛，欒業(yè)鵬報(bào)考了當(dāng)時(shí)剛剛合校后的山東大學(xué)藥學(xué)院，本科學(xué)習(xí)奠定了扎實(shí)的藥學(xué)專業(yè)理論基礎(chǔ)。本科畢業(yè)后，欒業(yè)鵬以優(yōu)異的成績(jī)保送至山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)專業(yè)攻讀博士學(xué)位。

“研究生期間，我的導(dǎo)師是徐文方教授，”欒業(yè)鵬表示，藥物化學(xué)是眾多藥學(xué)學(xué)科的上游，是新藥研發(fā)的核心，也是藥學(xué)院炙手可熱的專業(yè)。“此前，徐教授與藥企合作開發(fā)了一款心腦血管新藥，并建立了校企合作平臺(tái)，這件事給了我很多激勵(lì)和啟發(fā)，”欒業(yè)鵬認(rèn)為藥學(xué)專業(yè)并非封閉在實(shí)驗(yàn)室的理論科學(xué)，而是走進(jìn)藥企、服務(wù)社會(huì)、造福人類的實(shí)用型科學(xué)。

“抗擊癌癥等重大疾病創(chuàng)新藥物研制”成了植根于欒業(yè)鵬心中的夢(mèng)想。博士期間，欒業(yè)鵬主攻以氨肽酶N為靶點(diǎn)的抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及構(gòu)效關(guān)系的課題研究，得到了一系列以烏苯美司為先導(dǎo)化合物的、具有良好腫瘤抑制活性的化合物。期間，他曾先后參與國(guó)家科技部863課題(No2007AA02Z314)和 “重大新藥創(chuàng)制”科技專項(xiàng)(2009ZX09103-118)研究。

不積跬步無以至千里

如果說研究生學(xué)習(xí)奠定了扎實(shí)的理論基礎(chǔ)，博士后研究工作則經(jīng)歷了量變到質(zhì)變的飛躍，研發(fā)方向和路徑逐漸清晰明朗。

2010年至2012年，欒業(yè)鵬作為博士后在中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院從事海洋來源活性先導(dǎo)化合物的全合成與結(jié)構(gòu)改造工作。博士后期間，他完成1個(gè)具有新穎螺環(huán)縮酮結(jié)構(gòu)天然產(chǎn)物的全合成及其絕對(duì)構(gòu)型的確定，并探索了天然產(chǎn)物灰綠霉素A的全合成方法，設(shè)計(jì)并合成了一個(gè)系列的灰綠霉素A類似物，其中化合物495具有拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制活性，同時(shí)體外抗腫瘤活性優(yōu)于母體化合物灰綠霉素A，目前該化合物正處于臨床前研究階段。

“真正激發(fā)我創(chuàng)業(yè)的想法，還是在出國(guó)留學(xué)期間?！睓铇I(yè)鵬為了學(xué)習(xí)更加先進(jìn)的藥物研發(fā)知識(shí)，于2012年至2015年赴美國(guó)佐治亞大學(xué)從事博士后研究，重點(diǎn)開展組蛋白乙?；负偷鞍准谆D(zhuǎn)移酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成工作，主攻抑制劑的虛擬篩選、小分子抑制劑的合理設(shè)計(jì)與合成以及多肽類化合物的合成及純化等領(lǐng)域。

實(shí)際上，欒業(yè)鵬在山東大學(xué)讀博期間曾作為國(guó)家選派交流生，在美國(guó)堪薩斯大學(xué)藥學(xué)院從事藥物合成方面的研究，合成了一系列以格爾德霉素為母體的熱休克蛋白90抑制劑，并對(duì)化合物的pKa值與化合物活性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究；此外，他還對(duì)一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的靶向于凋亡腫瘤細(xì)胞的熒光探針進(jìn)行了合成。

在外人看來，藥物化學(xué)是一門枯燥的專業(yè)，欒業(yè)鵬卻視之為樂趣的源泉，尤其是在實(shí)驗(yàn)室中更是如魚得水。國(guó)外研究期間，他可以自主選擇喜歡的研究方向，樂此不疲地沉浸在藥學(xué)的科研殿堂中。

“國(guó)外大學(xué)重視研究成果轉(zhuǎn)化，不少教授導(dǎo)師成立了公司，將研究成果通過市場(chǎng)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)價(jià)值，或者直接將研究成果轉(zhuǎn)讓給藥企?！睓铇I(yè)鵬同時(shí)敏銳地感覺到中國(guó)正加快推進(jìn)新藥研發(fā)。“用多年積累的科研成果，填補(bǔ)抗癌新藥研發(fā)某些方向的空白，推動(dòng)國(guó)內(nèi)原創(chuàng)抗癌藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)步。”這一想法不停地召喚著他回國(guó)發(fā)展。

“實(shí)驗(yàn)狂人”向難而行

創(chuàng)新藥難，研制成功創(chuàng)新藥更難，研制成功抗癌新藥更是難上加難。誰能問鼎巔峰，誰就掌握了醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的命脈！在這個(gè)艱難的跋涉中，欒業(yè)鵬勇于迎難而上、負(fù)重前行。

2015年回國(guó)后，欒業(yè)鵬毅然選擇回到家鄉(xiāng)青島，入職青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院任助理教授、碩士研究生導(dǎo)師。當(dāng)時(shí)，青島大學(xué)藥學(xué)院非常重視引進(jìn)和培養(yǎng)海歸人才，欒業(yè)鵬剛?cè)胄２痪镁蛻{借專業(yè)水平和創(chuàng)新精神，先后主持了國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目、山東省高等學(xué)?？萍加?jì)劃項(xiàng)目、青島市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃青年專項(xiàng)等，成功入選青島大學(xué)青年卓越人才計(jì)劃。

“這是我第一次申請(qǐng)到國(guó)家級(jí)課題項(xiàng)目，非常興奮，有了項(xiàng)目資金就可以帶團(tuán)隊(duì)開展課題研究。”欒業(yè)鵬全身心投入到抗癌新藥研發(fā)中，他走訪調(diào)研了高校、藥企的抗癌藥物研發(fā)成果和研究方向，不斷汲取既有成果知識(shí)，從中挖掘技術(shù)空白點(diǎn)和科研創(chuàng)新點(diǎn)。

藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及確認(rèn)是所有工作的起點(diǎn)?！叭绻麑┘?xì)胞比喻成一個(gè)靶點(diǎn)，藥物分子就是子彈。目前很多抗癌藥物分子都是單靶點(diǎn)，一個(gè)子彈瞄準(zhǔn)一個(gè)靶點(diǎn)；如果采用雙靶點(diǎn)，相當(dāng)于將藥物分子綁定了雙彈頭，對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力度會(huì)更高?！睓铇I(yè)鵬表示，與單靶標(biāo)藥物相比，雙靶標(biāo)藥物療效更強(qiáng)，耐藥發(fā)生率更低，與聯(lián)合用藥相比，雙靶標(biāo)藥物毒副作用更小，病人依從性更高。

下一個(gè)關(guān)鍵則是篩選發(fā)現(xiàn)理想的分子化合物?！拔覀冡槍?duì)3個(gè)癌癥相關(guān)靶點(diǎn)先后合成了300多個(gè)嶄新的化學(xué)分子，每個(gè)靶點(diǎn)要做數(shù)次重復(fù)試驗(yàn)，通過不斷試錯(cuò)，從中選出一兩個(gè)合適的候選化合物?！泵鎸?duì)如影隨形的科研失敗風(fēng)險(xiǎn)，欒業(yè)鵬始終保持著樂觀淡定的心態(tài)，“選擇了做創(chuàng)新藥這條路，就意味著每一天都在試錯(cuò)，每一個(gè)錯(cuò)都提供一個(gè)新的信息，把我們引向新的方向，這正是科研的樂趣所在?！痹趯?shí)驗(yàn)關(guān)鍵階段，欒業(yè)鵬經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室一待就是10多個(gè)小時(shí)，經(jīng)常熬夜通宵做實(shí)驗(yàn)，被同事們戲稱為“實(shí)驗(yàn)狂人”。

在實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵階段，欒業(yè)鵬經(jīng)常在實(shí)驗(yàn)室一待就是10多個(gè)小時(shí)，經(jīng)常熬夜通宵做實(shí)驗(yàn)，被同事們戲稱為“實(shí)驗(yàn)狂人”

十年磨一劍。經(jīng)過10余年的科研探索和不斷創(chuàng)新，欒業(yè)鵬終于迎來了希望的春天。2021年前后，欒業(yè)鵬利用全球先進(jìn)的雙靶標(biāo)藥物分子研發(fā)技術(shù)，先后成功開發(fā)了針對(duì)惡性腫瘤的3個(gè)候選藥和1個(gè)針對(duì)肺纖維化的候選藥。

“雙靶標(biāo)藥物分子研發(fā)技術(shù)解決了市場(chǎng)上現(xiàn)有HDAC藥物的卡脖子問題，目前國(guó)內(nèi)外沒有任何一款雙靶標(biāo)HDAC抑制劑上市用于治療癌癥與器官纖維化，現(xiàn)在我們開發(fā)的4個(gè)產(chǎn)品均進(jìn)入臨床前研究階段，有望填補(bǔ)該領(lǐng)域空白?！睓铇I(yè)鵬介紹說，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外很多藥企開始關(guān)注雙靶標(biāo)藥物開發(fā)，所以他們將加快技術(shù)成果轉(zhuǎn)化步伐，未來將開發(fā)多靶點(diǎn)甚至n靶點(diǎn)抗癌藥物分子等。

為了打通技術(shù)與市場(chǎng)對(duì)接通道，欒業(yè)鵬在2021年3月創(chuàng)立了青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司，踏上了“學(xué)而優(yōu)則創(chuàng)”的科研型創(chuàng)業(yè)之路。

塑造“泰博恒”精神

泰博恒，意味著沉穩(wěn)、執(zhí)著、投入和務(wù)實(shí)，也是欒業(yè)鵬的真實(shí)人生寫照。

欒業(yè)鵬喜歡安靜，喜歡實(shí)驗(yàn)室的生活。然而，他心里翻涌著創(chuàng)業(yè)夢(mèng)。這個(gè)看起來穩(wěn)重內(nèi)斂的理科學(xué)霸，其實(shí)內(nèi)心并不是個(gè)安于現(xiàn)狀的人?！俺弥贻p出去闖闖，即使失敗了也不后悔！”

參加各類大賽是宣傳產(chǎn)品、對(duì)接資本的最直接方式。欒業(yè)鵬的“雙靶標(biāo)抑制劑的設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究”項(xiàng)目在各類大賽一亮相便獲滿堂彩：參加“海聚山東、新銳青島”高層次人才創(chuàng)業(yè)大賽獲一等獎(jiǎng)；參加第五屆“中國(guó)創(chuàng)翼”創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新大賽暨“齊魯銀行杯”第六屆山東省創(chuàng)業(yè)大賽決賽，獲得留學(xué)人員專項(xiàng)賽特等獎(jiǎng)；在山東省留學(xué)人員來魯創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目比賽中獲優(yōu)秀類項(xiàng)目資助……

“除了研發(fā)新型藥物和承接藥物開發(fā)類技術(shù)委托服務(wù)外，公司還提供醫(yī)藥中間體的合成訂制服務(wù)，可為科研院所、高校、醫(yī)院等單位提供合成訂制服務(wù)，已經(jīng)與山東匯智藥物有限公司、青島藥品銷售有限公司、青島金峰藥業(yè)、青島易博爾生物醫(yī)藥等建立了合作關(guān)系?！睓铇I(yè)鵬介紹說，公司招募了山東大學(xué)博士、長(zhǎng)期從事藥物設(shè)計(jì)的唐曉文和山東大學(xué)博士、東京大學(xué)博士后高建軍作為核心成員，分別負(fù)責(zé)藥物分子合理設(shè)計(jì)和藥物分子的活性評(píng)價(jià)；還組建了16人的藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，未來3年還將吸納100位以上高校和科研院所的藥學(xué)人才。

筑巢引鳳棲，花開蝶自來。青島泰博恒生物醫(yī)藥科技有限公司在創(chuàng)業(yè)前兩年即實(shí)現(xiàn)營(yíng)收500萬元，目前公司已與青鸞基金進(jìn)行了多輪對(duì)接，接近完成首輪融資1000萬元。

“當(dāng)然，這一切的成績(jī)離不開家鄉(xiāng)的支持?！睓铇I(yè)鵬感慨地說，他將創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目落戶青島（市北）博士創(chuàng)業(yè)園后，市北區(qū)政府和市北區(qū)人社局不僅為公司提供連續(xù)3年的免租支持以及全方面的資源、政策服務(wù)，還為其打造了人才創(chuàng)業(yè)的零門檻服務(wù)，讓他可以無后顧之憂地安心研發(fā)及開展產(chǎn)業(yè)化工作。

用智慧造福人類

欒業(yè)鵬始終樸素地認(rèn)為，創(chuàng)業(yè)的價(jià)值不在財(cái)富，而是用個(gè)人所學(xué)回報(bào)故土，以科學(xué)智慧治病救人，讓世界變得更美好。

目前，公司新藥研發(fā)已經(jīng)完成了臨床前研究的開發(fā)階段，進(jìn)入到臨床前實(shí)驗(yàn)?！芭R床前實(shí)驗(yàn)需要在動(dòng)物層面展開，確定藥物的有效性與安全性。”欒業(yè)鵬介紹說，藥物實(shí)驗(yàn)需要分別用到鼠、兔子、狗和猴子等多種動(dòng)物模型，“猴子最接近人類，是臨床前實(shí)驗(yàn)最理想的動(dòng)物，但由于貨源緊俏，實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格已經(jīng)漲到了10萬元?！庇浾吡私獾?，2014年一只食蟹猴的價(jià)格為6567元，到2022年2月，已經(jīng)漲到了13.5萬元一只，漲幅超18倍。

“抗肝癌、乳腺癌產(chǎn)品已經(jīng)完成了第一輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，準(zhǔn)備進(jìn)行第二輪實(shí)驗(yàn)?！睓铇I(yè)鵬表示，動(dòng)物選擇有隨機(jī)性，所以一輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能保證藥物有效性，他要求每項(xiàng)產(chǎn)品必須做三輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，每輪動(dòng)物實(shí)驗(yàn)投入都在50萬元以上。

據(jù)介紹，公司計(jì)劃在2023年完成微管與HDAC雙靶標(biāo)抑制劑的兩個(gè)產(chǎn)品專利轉(zhuǎn)化，2024-2025年完成新型吉西他濱前藥等兩個(gè)產(chǎn)品的專利轉(zhuǎn)化，預(yù)估4種產(chǎn)品的總轉(zhuǎn)化額達(dá)1億元。

盡管取得了不菲的業(yè)績(jī)，欒業(yè)鵬現(xiàn)在仍愿意泡在實(shí)驗(yàn)室里，跟瓶瓶罐罐打交道，探知分子相互作用產(chǎn)生的火花和靈感。

“我喜歡實(shí)驗(yàn)探索的快樂，特別是問題解決時(shí)的興奮?！?022年3月至5月青島疫情期間，欒業(yè)鵬正投入一項(xiàng)腫瘤免疫相關(guān)的藥物分子合成實(shí)驗(yàn)，他天天吃住在實(shí)驗(yàn)室里，通過運(yùn)用10多種方法，終于篩選出了理想的分子。

“創(chuàng)新是藥物研發(fā)的核心，是靈魂。只有不斷創(chuàng)新，才能不被市場(chǎng)所淘汰?！睓铇I(yè)鵬一直關(guān)注和學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外癌癥治療方式應(yīng)用的最新進(jìn)展，開拓新思路，挖掘新技術(shù)。目前，欒業(yè)鵬以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI收錄論文25篇，其中ESI高被引論文1篇，擔(dān)任國(guó)際著名藥物化學(xué)期刊《藥物化學(xué)雜志》和《歐洲藥物化學(xué)雜志》的審稿人；主持國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金1項(xiàng)、山東省高等學(xué)?？萍加?jì)劃項(xiàng)目1項(xiàng)、青島市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃青年專項(xiàng)1項(xiàng)；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利4項(xiàng)，授權(quán)2項(xiàng)，實(shí)用新型專利授權(quán)2項(xiàng)。

來路迢迢，不忘初心。2016年至2020年，中國(guó)批準(zhǔn)了52種抗癌新藥，38種為進(jìn)口藥品，14種為國(guó)內(nèi)藥企研發(fā)并申報(bào)；僅2021年上半年，國(guó)內(nèi)有34款抗癌新療法獲批上市！欒業(yè)鵬堅(jiān)信，通過國(guó)人的共同努力，越來越多抗癌新藥的出現(xiàn)將打破依賴進(jìn)口藥的局面，抗腫瘤新藥研發(fā)將進(jìn)入一個(gè)全新時(shí)代。