經(jīng)新輔助治療及根治術后肺臟和陰莖轉移的膀胱腸型腺癌病例討論

周明國，蔣 凡，賀大林，陳興發(fā)，王 蓉，梁 華，段小藝，姚 煜，劉 銳，田 英，范晉海，吳開杰

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院：1泌尿外科；2醫(yī)學影像科；3病理科；4腫瘤內科；5腫瘤放療科；6癌癥中心，陜西西安 710061)

1 參加人員

討論嘉賓：

泌尿外科 賀大林、陳興發(fā)、范晉海、吳開杰、蔣凡、周明國醫(yī)師

醫(yī)學影像科 王蓉、段小藝醫(yī)師

病理科 梁華醫(yī)師

腫瘤內科 姚煜醫(yī)師

腫瘤放療科 劉銳醫(yī)師

病例匯報人：

泌尿外科 周明國醫(yī)師

記錄人：

癌癥中心 田英醫(yī)師

2 病例介紹

患者男性，39歲，以“無痛性肉眼血尿3月余，排尿困難1周余”為主訴就診于西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科。外院超聲示：膀胱頸部占位性病變。我院膀胱鏡提示：前列腺及膀胱頸部5點鐘位置可見1個2 cm×2 cm新生物?；顧z病理：膀胱頸部浸潤性癌，傾向高級別尿路上皮癌伴腺樣分化侵及固有層。血常規(guī)、肝腎功等未見明顯異常，尿常規(guī)提示血尿；總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen, TPSA)0.693 ng/mL。磁共振(magnetic resonance,MR)檢查提示：膀胱腫瘤性病變，符合膀胱癌表現(xiàn),前列腺底部受侵，盆腔左側及雙側腹股溝散在小淋巴結(圖1)。胸部電子計算機斷層掃描(computed tomography,CT)提示：未見明顯異常及骨掃描未見明顯異常,診斷：膀胱癌(T4aN0M0)。在與患者充分溝通治療方案后，患者選擇行新輔助化療+根治性膀胱全切手術治療方案。具體化療方案為：吉西他濱1.6 g(2周1次)+順鉑120 mg(1周1次)化療，共2周期，化療期間患者無明顯不適?；?周期結束后復查泌尿系超聲提示：膀胱頸部壁局限性增厚，可見1個55 mm×30 mm的菜花狀低回聲，突向膀胱腔內，侵犯前列腺可能。膀胱鏡：前尿道可見多發(fā)乳頭狀新生物，后尿道未見異常，膀胱頸部及左側壁可見新生物?；顧z病理：“膀胱頂部“中分化腺癌組織，形態(tài)提示腸型腺癌可能，免疫組化結果：CK20(+，部分細胞)、P53(+)、CDX2(+)、β-Catenin(+，細胞膜)、CD44(+，部分細胞)、MUC5AC(+，少數(shù)細胞)、Ki67(+，局部約80%)、CK7(-)、Vimentin(-)、GATA-3(-)、p63(-)、SATB(-)，綜合病理形態(tài)及免疫組化結果考慮腸型腺癌?；颊攥F(xiàn)為進一步治療，來我院泌尿系腫瘤多學科診療團隊門診(MDT門診)就診。既往史：酒精及雞蛋過敏。個人史：吸煙史20年。家族史：否認家族遺傳病史。

A、B：T2加權圖像；C：DWI圖像。

3 病例討論

3.1 討論問題一:該患者新輔助化療前后病理不同，二者需如何鑒別？患者目前的診斷是什么？后續(xù)還需要完善哪些檢查？

病理科梁華：該患者第一次膀胱活檢病理高級別尿路上皮癌伴腺樣分化，第二次活檢病理及免疫組化結果考慮腸型腺癌，考慮由第一次取材較少所致。臨床上膀胱腸型腺癌極為少見，其診斷需與高級別尿路上皮癌伴腺樣分化及結腸腺癌相鑒別。高級別尿路上皮癌伴腺樣分化的病理表現(xiàn)為在尿路上皮組織背景中混有純腺樣結構，包括可分泌黏液的管狀或腸型腺體，有時腺樣成分可具有肝樣或透明細胞腺癌的形態(tài)。腸型膀胱腺癌的病理類似于結腸腺癌，除腺體都由假復層柱狀上皮組成外，還具有以下特點：①腫瘤細胞呈高柱狀或腺管狀排列，組織中可見帕內特細胞及嗜銀細胞及嗜酸性壞死物質；②腫瘤細胞可分泌黏液，腫瘤細胞外常有豐富的黏液積聚；③腫瘤細胞核偏向基底側，乳頭狀排列，伴有局灶的杯狀細胞分化，偶伴有中央的壞死。免疫組化方面，MUC5AC可提示腺樣分化；CK7在高級別尿路上皮癌伴腺樣分化中常表達陽性，在結腸腺癌中表達陰性，而CK7在膀胱腺癌中陽性表達率為65%；CK20在膀胱腺癌中陽性表達率為53%，在結腸腺癌和高級別尿路上皮癌伴腺樣分化中可表達陽性[1-2]。β-Catenin在結腸腺癌膀胱轉移時為核表達陽性，而膀胱原發(fā)腸型腺癌的β-Catenin呈細胞膜或細胞質表達；核轉錄因子CDX2作為腸上皮化生的標志物，但在膀胱腺癌和結腸腺癌均可表達CDX2，故CDX2在鑒別原發(fā)和繼發(fā)膀胱腺癌中價值不大[1-4]。該患者第二次取材樣本病理形態(tài)符合膀胱腺癌結構的描述，同時結合免疫組化結果，目前考慮膀胱原發(fā)腸型腺癌，但在臨床實踐中，原發(fā)性腸型腺癌的診斷必須排除其他部位腫瘤轉移可能，包括前列腺、結腸、乳腺等部位，其中最重要的就是排除腸道轉移，故建議患者行腸鏡檢查，排除轉移可能。

影像科王蓉：結合該患者盆腔增強CT及盆腔MR結果，患者膀胱近頸部占位性病變，于T2WI上表現(xiàn)為中低信號，考慮前列腺底部受侵；盆腔左側及雙側腹股溝散在小淋巴結，于彌散加權成像(diffusion-weighted imaging,DWI)上表現(xiàn)為病灶彌散受限，暫不考慮淋巴結轉移。結腸部位無明顯異常。患者CT右肺中葉外側段、左肺上葉舌段微結節(jié)影，暫不考慮轉移。就影像學而言，目前暫不考慮結腸轉移可能，結合病理結果考慮診斷：膀胱原發(fā)腸型腺癌(T4N0M0)。

泌尿外科賀大林：膀胱腺癌是一種非常罕見的膀胱惡性腫瘤，占膀胱惡性腫瘤的0.5%～2.0%[5]。根據(jù)組織學來源分為臍尿管腺癌和非臍尿管腺癌，非臍尿管腺癌又分為腸型、黏液型、混合型和NOS亞型[6]。膀胱腺癌包括原發(fā)性及繼發(fā)性兩種類型，其中繼發(fā)性腺癌是最常見的，其多來源于結腸、前列腺、乳腺、子宮內膜、肺及其他組織。膀胱腺癌癥狀與膀胱癌相似，以無痛性肉眼血尿為主要癥狀，部分患者伴有尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀。非臍尿管腺癌多發(fā)生于膀胱三角區(qū)及膀胱側壁；臍尿管腺癌只發(fā)生于膀胱頂部前壁，膀胱黏膜無腺性膀胱炎和囊性膀胱炎及腸上皮化生[7]。在本病例中，患者的腫瘤位于膀胱頸部，與文獻描述相符。膀胱原發(fā)性腸型腺癌與高級別尿路上皮癌伴腺樣化生形態(tài)相似，早期不易鑒別，診斷相對困難；而且該腫瘤轉移侵襲能力強、預后差。其診斷應于病理的基礎上，排除腸道轉移和前列腺等部位轉移后，方能診斷原發(fā)性膀胱腺癌，該患者目前綜合影像學及病理結果，考慮診斷膀胱原發(fā)腸型腺癌(T4N0M0)，建議患者行結腸鏡檢查及骨掃描，排除結腸腺癌及遠處轉移可能。該疾病惡性度高，進展快，預后差，建議密切觀察病情進展。

后續(xù)：患者行腸鏡及骨掃描檢查，結果未見明顯異常。

3.2 討論問題二:該患者下一步治療方案如何制定？

腫瘤內科姚煜：患者目前已完善腸鏡及骨掃描檢查，排除腸道來源，考慮為膀胱原發(fā)腸型腺癌。膀胱腸型腺癌大多診斷時已為局部晚期，預后差，5年生存率為45%～49%[8,9]。該患者初期診斷考慮高級別尿路上皮癌伴腺樣分化，遂行新輔助化療。但之后的病理提示膀胱腸型腺癌，目前沒有研究數(shù)據(jù)證明新輔助化療對膀胱腺癌有效[10]，在該病例中，患者亦未從新輔助化療中獲益。目前大多數(shù)研究認為根治性手術切除是其首選治療方案[7]。對于不能切除或轉移的患者可考慮5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的結直腸癌化療方案治療，約38%患者有反應，中位反應時間為2個月，中位反應持續(xù)時間為8個月[7]。

腫瘤放療科劉銳：膀胱腸型腺癌對放療并不敏感，暫不推薦性放療[10]。從治療效果來看，該患者對化療也不敏感，由于目前尚無遠處轉移，應先處理原發(fā)病灶，后續(xù)根據(jù)情況決定是否免疫治療或聯(lián)合治療。

泌尿外科吳開杰：膀胱原發(fā)腺癌分化差，侵襲性強，預后相對較差。膀胱腺癌無特殊癥狀，早期診斷相對困難，確診時多有局部侵犯或遠處轉移。目前考慮手術治療為首選治療方案。本病例最初考慮高級別尿路上皮癌伴腺樣分化，遂行吉西他濱+順鉑治療后，效果不佳，病情進展，出現(xiàn)新發(fā)尿道腫瘤。提示鉑類為基礎的方案化療獲益甚微，遂暫不考慮繼續(xù)行化療。目前應首選以手術為主的綜合治療，切除膀胱原發(fā)病灶及尿道腫瘤，降低腫瘤遠處轉移可能。有研究指出，膀胱腺癌患者行膀胱部分切除術后復發(fā)、轉移風險較高；術后輔以化療或有助于提高患者生存時間[11]。針對該患者，其膀胱腫瘤位于膀胱頸部，無原位新膀胱術可能，建議行根治性膀胱切除術+回腸膀胱+全尿道切除術。近年來PD-1/PD-L1免疫治療為晚期癌癥患者及對化療不敏感或不耐受患者帶來了希望，在Checkmate274研究中，高危肌層浸潤性膀胱癌根治性術后意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)人群的無病生存期(disease-free survival，DFS)為21個月；PD-L1+人群DFS未達到，安慰劑組為10.8個月[12]。建議術后行基因檢測，根據(jù)結果行免疫治療、聯(lián)合治療或推薦患者加入臨床試驗。

后續(xù)：根據(jù)多學科討論專家意見，患者接受了機器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱全切+回腸膀胱+全尿道切除術，手術順利。術后病理：膀胱隆起型中分化腺癌侵及肌壁深肌層并累及前列腺并多發(fā)脈管內癌栓形成，另送“尿道”內局灶有癌組織。術后建議患者行基因檢測，結果提示：腫瘤內淋巴細胞浸潤不活躍，PD-L1免疫組化:TPS<1%，CPS<1。CD8免疫組化:淋巴細胞1%陽性；未檢測出靶向藥物+驅動基因相關突變。術后1月，患者出現(xiàn)陰莖龜頭部腫物(圖3A)，于我科門診就診，建議行病理活檢，但患者拒絕。腫瘤標志物檢測：糖類抗原199:142.9 U/mL，細胞角蛋白19片段：6.41 ng/mL；進一步復查胸部CT提示：雙肺多發(fā)可疑轉移病灶結合病史考慮轉移瘤；縱膈未見明顯腫大淋巴結(圖2)。

A、B:2021年7月；C、D:2021年11月。

泌尿外科范晉海：該患者術后病情進展，鑒于其之前對化療并不敏感，也沒有證據(jù)支持此類患者可行放療，患者目前可考慮免疫治療。在BELLMUNT等[13]一項對542例晚期尿路上皮癌患者的研究中，發(fā)現(xiàn)無論PD-L1表達狀態(tài)如何，接受帕博利珠單抗(Pembrolizumab)二線治療的患者具有顯著的生存優(yōu)勢，帕博利珠單抗組總人群的中位總生存期為10.3個月(95%CI，8.0～11.8)，而化療組為7.4個月(95%CI，6.1～8.3)。另外有研究指出，即使在膀胱腺癌的腫瘤細胞中很少有PD-L1的過表達，約1/3的病例的腫瘤浸潤性免疫細胞中PD-L1的表達增加，同時該研究指出對于符合含鉑化療條件的患者膀胱腺癌患者也可使用一線帕博利珠單抗治療[14]。

后續(xù)：鑒于患者前期化療獲益小且對化療抗拒，患者遂選擇行卡鉑400 mg+紫杉醇300 mg+替雷麗珠單抗治療200 mg治療，行1療程治療后，病情未見明顯好轉，患者陰莖腫物繼續(xù)增大，潰爛明顯(圖3B)。

A:術后1月；B:術后2月。

4 總 結

膀胱原發(fā)腸型腺癌非常罕見，目前尚無明確的診治方案。其治療方式主要是以手術治療為主的綜合治療，包括擴大膀胱部分切除術和根治性膀胱切除術聯(lián)合盆腔淋巴結清掃術。膀胱腺癌對化療治療效果不佳[10]。此類患者臨床確診時多為局部晚期，應盡快行根治性膀胱切除術，以提高療效和延長患者生存期，不建議行新輔助治療。對于侵犯尿道的腫瘤患者應同時行尿道切除術。由于膀胱腺癌復發(fā)和轉移常發(fā)生在術后2年內，常轉移至肺、腦、骨、肝及淋巴結等部位[15]，所以術后應當定期復查并適當縮短復查周期。