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    Eur Urol:肉毒素A聯(lián)合間歇性清潔導(dǎo)尿在神經(jīng)源性膀胱尿失禁患者中的應(yīng)用(有效性及安全性研究:兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)匯總結(jié)果)

    2022-11-27 21:34:12梁洛綺李旭東介評(píng)
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2022年7期
    關(guān)鍵詞:膽堿能源性安慰劑

    梁洛綺,李旭東 介評(píng)

    (1.西安交通大學(xué)啟德書院,陜西西安 710018;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

    神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)性尿失禁(neurogenic detrusor overactivity incontinence, NDOI)是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如多發(fā)性硬化癥或脊髓損傷引起的慢性疾病。間歇清潔導(dǎo)尿(clean intermittent catheterization, CIC)可實(shí)現(xiàn)膀胱完全排空,保持膀胱內(nèi)低壓,無(wú)殘留尿液,是預(yù)防尿路感染(urinary tract infections, UTIs)和治療上尿路損傷的關(guān)鍵方法之一。肉毒桿菌毒素A (abobotulinumtoxin A, BoNT-A)是一種被批準(zhǔn)用于抗膽堿能治療失敗的NDOI治療方法,能夠有效改善尿失禁癥狀、尿動(dòng)力學(xué)參數(shù),但BoNT-A可使膀胱殘余尿量增多。BoNT-A聯(lián)合CIC治療NDOI具有一定的臨床意義,但目前對(duì)二聯(lián)用的臨床療效及其包括UTI發(fā)生率在內(nèi)的多項(xiàng)指標(biāo)尚未被全面評(píng)估。

    KENNELLY等報(bào)告了兩項(xiàng)Ⅲ期研究的匯總結(jié)果,評(píng)估了BoNT-A膀胱逼尿肌注射聯(lián)合CIC治療脊髓損傷或多發(fā)性硬化導(dǎo)致神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)患者的有效性和安全性[KENNELLY M, CRUZ F, HERSCHORN S, et al.Efficacy and safety of abobotulinumtoxin A in patients with neurogenic detrusor overactivity incontinence performing regular clean intermittent catheterization: pooled results from two Phase 3 randomized studies (CONTENT1 and CONTENT2).Eur Urol, 2022:S0302-2838(22)01680-3.]。結(jié)果表明,針對(duì)口服藥物反應(yīng)不足的定期CIC的NDOI患者,BoNT-A逼尿肌內(nèi)治療是一種可靠的手段。

    1 試驗(yàn)方法

    1.1 研究設(shè)計(jì)和干預(yù)措施兩項(xiàng)研究均為雙盲、多中心、隨機(jī)、平行Ⅲ期研究(CONTENT1研究為北美洲、歐洲和亞洲64個(gè)臨床研究中心執(zhí)行;CONTENT2研究為美洲、大洋洲、歐洲和亞洲67個(gè)臨床研究中心執(zhí)行),患者均被1∶1∶1隨機(jī)分為接受BoNT-A 600U、800U或安慰劑組,并在滿足再治療標(biāo)準(zhǔn)后接受BoNT-A 600U、800U或安慰劑治療。藥物通過膀胱鏡注入逼尿肌(30個(gè)注射部位,每個(gè)部位0.5 mL),注射時(shí)避開三角區(qū)。如患者每周尿失禁發(fā)生次數(shù)較研究開始降低<30%,且再治療評(píng)估沒有安全問題,則可以在治療后12周要求再治療。

    1.2 研究人群符合條件的患者年齡18~80歲;由于脊髓損傷導(dǎo)致的神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng),在篩查前至少3個(gè)月出現(xiàn)尿失禁;平均每天≥2次的尿失禁發(fā)生,無(wú)尿失禁發(fā)生≤2 d/周。所有NDOI均影像尿動(dòng)力學(xué)檢查證實(shí);在至少4周接受治療NDOI的口服藥物(如抗膽堿能藥、β3激動(dòng)劑)后療效不佳;均定期進(jìn)行CIC超過4周。接受口服藥物(如抗膽堿能藥物)的患者在研究期間繼續(xù)原治療方案。

    1.3 研究評(píng)估在研究開始和第2、6、12周以及之后每12周記錄患者每7天的NDOI發(fā)作次數(shù)。每24 h記錄一次膀胱容量。為了評(píng)估生活質(zhì)量,患者在研究開始、第6周和第12周完成了尿失禁-生活質(zhì)量問卷(Incontinence-QoL, I-QoL),由3個(gè)指標(biāo)(回避和限制行為、心理社會(huì)影響和社會(huì)尷尬)的22個(gè)項(xiàng)目組成,最高分5分(得分越高代表生活質(zhì)量越好)。通過標(biāo)準(zhǔn)尿動(dòng)力充盈膀胱測(cè)壓法并記錄尿動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、最大逼尿肌充盈壓力(maximum detrusor filling pressure, MDFP)、第一次不自主逼尿肌收縮容積(volume at first involuntary detrusor contractions, V1stIDC)和逼尿肌順應(yīng)性(detrusor compliance, DC)。

    1.4 研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)是第6周時(shí)每7天尿失禁發(fā)生與研究開始時(shí)相比的變化。次要終點(diǎn)包括尿失禁發(fā)生改善水平(包括無(wú)尿失禁發(fā)生,即100%減少);排尿體積的變化(自發(fā)排尿或CIC導(dǎo)出體積);I-QoL總得分和不同指標(biāo)得分;將I-QoL總得分提高11分定義為治療有效;MCC、MDFP、V1sTI和DC的變化。

    2 結(jié) 果

    2.1 患者的基線特征共有485例患者(BoNT-A 600U,n=162;BoNT-A 800U,n=161;安慰劑,n=162),組間基線特征基本平衡。其中61%的患者為男性,70%的患者因脊髓損傷導(dǎo)致NDOI,30%因多發(fā)性硬化,48%的患者在研究開始時(shí)服用抗膽堿能藥物和/或β3激動(dòng)劑。膀胱功能受損包括有效存儲(chǔ)尿液的能力降低(低MCC和V1stIDC)及膀胱充盈壓升高(高M(jìn)DFP),29%的患者以前曾接受過腔內(nèi)BoNT-A治療。

    2.2 有效性

    2.2.1尿失禁發(fā)生和總排尿體積(自發(fā)性或CIC導(dǎo)出體積) 在研究開始時(shí),各治療組患者的每周尿失禁發(fā)生次數(shù)相似。在第2、6周(主要終點(diǎn))和第12周,與安慰劑相比,BoNT-A 600U和 800U的每周NDOI發(fā)作次數(shù)較開始顯著降低(P<0.001)。與安慰劑相比,BoNT-A組每周尿失禁發(fā)生減少了50%、75%或100%的患者比例顯著更高(P<0.001)。在BoNT-A組中,約有1/3的患者報(bào)告沒有尿失禁發(fā)生,而安慰劑組的患者為3%。在第2、6和12周觀察到BoNT-A組到總排尿體積與安慰劑組相比有顯著改善(P<0.001),但不同劑量之間的差異不顯著。

    2.2.2生活質(zhì)量 從研究開始到第6周,治療組的I-QoL總得分和不同指標(biāo)評(píng)分均比安慰劑組有顯著提高(P<0.001)。在BoNT-A組中,>60%的患者在第6周的I-QoL總得分改善了11分(P<0.001),而安慰劑組為32%。

    2.2.3尿動(dòng)力學(xué) 與安慰劑相比,兩種劑量的BoNT-A對(duì)所有尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有顯著改善。除DC外,BoNT-A 800U組的所有評(píng)估參數(shù)都大于600U組。從研究開始到第6周,BoNT-A組的MCC和V1stIDC值變化顯著大于安慰劑組(P<0.001),兩種劑量的BoNT-A組的MDFP值較研究開始顯著降低(P<0.001)。同樣,兩種劑量的BoNT-A組的DC值較研究開始顯著降低(P<0.001)。

    2.2.4再治療時(shí)間 BoNT-A 600U組(47周,95%CI:36,61)和BoNT-A 800U組(39周,95%CI34~46)的從首次研究治療到再治療的中位治療時(shí)間比安慰劑組(22周,95%CI18~25)更長(zhǎng)。無(wú)論接受BoNT-A治療的劑量如何,>40%的患者在首次接受BoNT-A治療48周后才接受再治療。

    2.3 安全性BoNT-A的耐受性良好。癥狀性UTI是各組12周內(nèi)最常見的不良事件,與安慰劑組(17%)相比,BoNT-A 600U(14%)和800U(15%)比例近似;未見嚴(yán)重緊急不良事件。安慰劑組與BoNT-A 600U組嚴(yán)重尿路感染的發(fā)生率相似,略優(yōu)于BoNT-A 800U組。2例接受BoNT-A 600U的患者和1例接受安慰劑的患者發(fā)生了急性腎盂腎炎。在整個(gè)階段中,<3%的患者發(fā)生了嚴(yán)重尿路感染。在血液學(xué)、生物化學(xué)、尿液或生命體征參數(shù)中,未觀察到由BoNT-A引起的有臨床意義的變化。

    4 局限性

    在兩項(xiàng)研究中,隨機(jī)患者的數(shù)量比計(jì)劃的更有限,且缺失數(shù)據(jù)高,因此不能排除這些因素對(duì)結(jié)果的影響。然而,所有敏感性分析的結(jié)果與主要分析的結(jié)果一致。此研究目的不是為了比較兩種BoNT-A劑量的療效。僅有定期進(jìn)行CIC的患者被納入,因此結(jié)果可能不適用于未進(jìn)行CIC的患者。除此之外,需要對(duì)接受BoNT-A治療的患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,以充分評(píng)估再治療的長(zhǎng)期療效,并確定隨著時(shí)間的推移停止治療的比率和失敗率。

    5 結(jié) 論

    在定期進(jìn)行CIC的NDOI患者中,與安慰劑相比,使用BoNT-A 600U和800U進(jìn)行逼尿肌內(nèi)治療對(duì)尿失禁發(fā)生次數(shù)減少、膀胱儲(chǔ)存能力提高及多個(gè)尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善具有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與安慰劑相比,BoNT-A注射耐受性良好,UTI發(fā)生率無(wú)臨床相關(guān)差異,疾病相關(guān)生活質(zhì)量有改善。對(duì)口服抗膽堿能藥物反應(yīng)不足進(jìn)行CIC的NDOI患者,逼尿肌內(nèi)BoNT-A治療可被認(rèn)為是一種有效的治療方法和替代選擇。

    點(diǎn)評(píng):神經(jīng)源性膀胱可導(dǎo)致逼尿肌過度活動(dòng),這些患者在膀胱充盈過程中,由于IDCs、低膀胱容量、逼尿肌順應(yīng)性差和逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)等,NDOI患者會(huì)發(fā)生由于高逼尿肌充盈壓而導(dǎo)致的尿失禁,從而導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降和社會(huì)退縮。肉毒素A可以很好地緩解逼尿肌過度活動(dòng),減少尿失禁的發(fā)生,該研究所使用的BoNT-A劑量遠(yuǎn)高于我們臨床中所使用的劑量,具有一定的探索性質(zhì)。在研究方法上,兩項(xiàng)研究中隨機(jī)患者的數(shù)量有限,且缺失數(shù)據(jù)量相當(dāng)高,因此不能排除這些因素對(duì)結(jié)果的影響。通過該研究也顯示出BoNT-A的膀胱注射更適合于定期進(jìn)行CIC的患者,對(duì)于未進(jìn)行CIC的患者并不是一個(gè)良好的選擇,確切的臨床證據(jù)需要對(duì)接受BoNT-A治療的患者進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪,以充分評(píng)估其長(zhǎng)期安全性及有效性。

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