米拉貝隆與索利那新治療雙J管置入術后膀胱痙攣的療效分析

馮安昊，楊 彬，王晉垚，張樂樂，孫世偉，岳 鵬，牛向南，張雁鋼

(山西醫(yī)科大學第三醫(yī)院 暨山西白求恩醫(yī)院、山西醫(yī)學科學院、同濟山西醫(yī)院泌尿外科，山西太原 030032)

米拉貝隆(Mirabegron，貝坦利)是一種強效的高選擇性β3受體激動劑，是治療膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)有效且耐受性良好的新型藥物。臨床研究表明，米拉貝隆通過激活β3受體，可明顯減少急迫性尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)并能增加膀胱容量，且基本不影響膀胱排空[1]。雙J管也稱輸尿管支架管，是泌尿外科手術常用的內(nèi)引流導管，主要用于泌尿系結石術后引流及防止輸尿管狹窄。但留置雙J管患者可能出現(xiàn)下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)，對生活質(zhì)量有較大影響。其中，膀胱痙攣指膀胱逼尿肌痙攣性收縮，臨床表現(xiàn)以尿急、尿淋漓和下腹部憋痛為主。我們在此研究中探討米拉貝隆對比索利那新治療雙J管置入術后膀胱痙攣的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1研究對象 選取2019年4月-2020年12月期間山西白求恩醫(yī)院泌尿外科的住院患者，通過病史采集、體格檢查及相關輔助檢查，篩選出90例行雙J管置入術的病例。

1.1.2入選標準 ①存在明確行雙J管置入術的指征；②術后存在明顯下尿路癥狀(刺激或梗阻)；③年齡30～70歲。

1.1.3排除標準 符合以下任一情況者不納入觀察：①術前原發(fā)性OAB癥狀；②由泌尿系感染、腫瘤等非導管因素引起的OAB；③對本藥物過敏者；④有抗膽堿能藥物禁忌, 如尿潴留 、嚴重胃腸道疾病(包括嚴重潰瘍性結腸炎及中毒性巨結腸)、重癥肌無力或狹角性青光眼；⑤神經(jīng)源性膀胱；⑥逼尿肌無力；⑦重度肝、腎功能障礙；⑧術前已置有膀胱造瘺管。

1.2 試驗分組與治療方法本試驗為隨機對照、單盲(僅對受試者設盲)臨床試驗。入選的90例患者采用隨機數(shù)等分為3組，每組30例。所有患者均行雙J管置入術，術后當日起，索利那新組給予琥珀酸索利那新片(商品名：衛(wèi)喜康)[5 mg，安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字J20140096]，5 mg/d，1次/d(晚餐后口服)，米拉貝隆組給予米拉貝隆緩釋片(商品名：貝坦利)[50 mg，安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字J20180019]，50 mg/次，1次/d(晚餐后口服)，對照組僅在膀胱痙攣疼痛發(fā)作時給予肛納吲哚美辛栓25 mg。除此以外，各組醫(yī)療與護理內(nèi)容相同。3組患者術前臨床資料見表1。

1.3 觀察項目及指標所有受試者術后每日記錄排尿日記。觀察并記錄3組受試者術后3 d內(nèi)的膀胱痙攣次數(shù)、痙攣持續(xù)時間，術后3 d、4周、8周時的膀胱過度活動癥狀評分(over active bladder symptom score，OABSS)、生活質(zhì)量(quality of Life, QoL)評分、平均每次排尿量及其他不良事件的發(fā)生。以服藥3 d、4周、8周時記錄的膀胱痙攣次數(shù)、痙攣持續(xù)時間、OABSS評分、QoL評分、平均每次排尿量作為研究終點值。記錄受試者其他不良事件的發(fā)生(患者出現(xiàn)持續(xù)5 min以上的尿意、便意、陣發(fā)性膀胱區(qū)疼痛,伴或不伴有膀胱沖洗引流液血色突然加深，引流液從尿管周圍滲出等情況視為膀胱痙攣發(fā)作)。

2 結 果

83例患者完成術后治療和隨訪，7例患者因不配合治療、失訪或不耐受藥物不良事件等其他原因退出。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：本研究中3組患者術前的年齡、病程、OABSS評分、QoL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。索利那新、米拉貝隆兩組術后膀胱痙攣次數(shù)、持續(xù)時間較對照組均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，索利那新、米拉貝隆兩組膀胱痙攣次數(shù)逐日減少, 對照組無明顯變化(表2)，用藥3 d、4周、8周時索利那新、米拉貝隆兩組OABSS評分、QoL評分明顯低于對照組，平均每次排尿量高于對照組(表3)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 雙J管置入術后3組患者臨床資料比較

表2 三組患者術后3 d膀胱痙攣次數(shù)及持續(xù)時間比較

表3 雙J管置入術后3組患者膀胱痙攣癥狀隨訪數(shù)據(jù)比較

3 討 論

雙J管在泌尿外科手術中應用十分廣泛，其主要作用是輸尿管的內(nèi)引流和防止輸尿管狹窄，同時可降低漏尿和術后感染的幾率。因此大多數(shù)尿路梗阻的疾病均需在術后留置雙J管。但作為異物常因長度過長或位置不當而刺激膀胱頸、三角區(qū)及后尿道，使這些區(qū)域敏感性升高，膀胱逼尿肌出現(xiàn)不自主痙攣性收縮，即膀胱痙攣。膀胱痙攣的臨床表現(xiàn)以尿急、尿淋漓和下腹部憋痛為主，發(fā)作時患者常出現(xiàn)持續(xù)的尿意、便意、陣發(fā)性膀胱區(qū)疼痛,伴或不伴有膀胱沖洗引流液血色突然加深、引流液從尿管周圍滲出等情況，嚴重影響著患者的康復及生活質(zhì)量。有國外研究用輸尿管癥狀問卷評估雙J管相關癥狀，發(fā)現(xiàn)雙J管置入術后80%的患者出現(xiàn)下尿路癥狀及疼痛，60%的患者有尿急、尿不盡感[2]。而膀胱過度活動癥是一種以尿急為特征的儲尿期LUTS，常伴尿頻、夜尿增多和急迫性尿失禁，膀胱痙攣屬于OAB的臨床表現(xiàn)[2]，因此對于膀胱痙攣的治療可參照OAB的標準治療來進行。

目前OAB患者多首選行為治療和藥物治療聯(lián)合應用，對于藥物治療失敗或難治性OAB，肉毒素局部注射、神經(jīng)調(diào)節(jié)、外科手術等作為次選方案也發(fā)揮了較為顯著的效果。行為治療包括膀胱、盆底肌訓練、生物反饋治療，藥物治療包括解痙止疼藥、鎮(zhèn)靜、抗焦慮藥以及目前廣泛推薦使用的M受體拮抗劑。

常用的M受體拮抗劑有索利那新、托特羅定等, 作用于膀胱逼尿肌上的 M3受體, 阻止其與乙酰膽堿結合，減輕膀胱平滑肌不穩(wěn)定收縮，增加膀胱容量，可緩解膀胱過度活動所致的尿頻、尿急、急迫性尿失禁等癥狀。一項隨機對照 、雙盲、雙模擬多中心臨床研究比較了索利那新與托特羅定兩種M受體阻滯劑治療246例伴有尿急 、尿頻 、急迫性尿失禁等OAB癥狀患者的療效和安全性。結果顯示索利那新可顯著減少患者尿頻 、尿急 、急迫性尿失禁及夜晚排尿次數(shù), 增加平均每次排尿量[3]。但長期使用索利那新同樣面對該類藥物導致的口干、便秘和視物模糊等不良反應，還會影響膀胱逼尿肌收縮，嚴重者可出現(xiàn)尿潴留癥狀。當不良反應控制欠佳時，60%的患者必須中斷治療[4]。因此急需找到一種新藥與索利那新有相近療效又有更好的耐受性。

米拉貝隆作為新型高選擇性β3受體激動劑[5]，作用于膀胱逼尿肌上β3受體，在儲尿期可降低逼尿肌的收縮頻率[6]，延長排尿間隔，增加儲尿量；在排尿期不抑制其振幅，不阻礙膀胱排空[7-8]。本實驗結果顯示，米拉貝隆用于治療雙J管置入術后膀胱痙攣，可有效改善患者的尿頻尿急次數(shù)，增加每次排尿量，提高患者生活質(zhì)量，效果與索利那新相近。本研究3組用藥方案在安全性比較上沒有明確結論；但有國外研究表明，米拉貝隆更適用于既往接受過M受體拮抗劑治療，卻因療效不佳或無法耐受其副作用而中斷治療的OAB患者，尤其是難治性OAB患者，其不良反應較少，耐受性良好，患者能夠堅持使用米拉貝隆治療的時間比M受體阻滯劑更長[9]。米拉貝隆也不會增加男性OAB患者尿潴留和排尿困難的風險[10]。

綜上所述，米拉貝隆與索利那新治療雙J管置入術后膀胱痙攣有確切療效。相較于后者，米拉貝隆適用范圍更廣，有效性與耐受性兼具[11-12]，長期用藥理論上具有明顯優(yōu)勢，值得臨床推廣應用。