多黏菌素B治療耐碳青霉烯革蘭陰性菌膿毒癥的療效和腎毒性

劉昌偉 胡立芬 汪燕燕 許杜娟 夏泉

（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科/國家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級實驗室 合肥 230022；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科 合肥 230022）

膿毒癥是一種因機(jī)體感染所引發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)，若膿毒癥經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在低血壓即為感染性休克。細(xì)菌感染是導(dǎo)致該疾病的常見原因，且住院患者的病死率可達(dá)30%～60%，成為威脅人們生命安全的嚴(yán)重疾病之一[1]。近年來臨床上日益增多的多重耐藥性革蘭陰性菌，尤其是對碳青霉烯類耐藥（carbapenem resistance，CR）的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）、銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）及鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）流行，給膿毒癥及感染性休克的治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。

多黏菌素早期由于腎毒性和神經(jīng)毒性被其他抗菌藥物取代，面對新型抗菌藥物研究開發(fā)進(jìn)展緩慢的困境，多黏菌素作為治療革蘭陰性菌感染的最后一道防線被再次重視。目前臨床使用的多黏菌素有多黏菌素B 和多黏菌素E。其中多黏菌素B 具有優(yōu)異的藥代動力學(xué)效應(yīng)[2]，但在國內(nèi)上市較晚，相關(guān)臨床資料以及治療經(jīng)驗相對缺乏。我們回顧研究了2018 年2 月至2020 年12 月我院使用多黏菌素B 治療耐碳青霉烯革蘭陰性菌（CR-GNB）引起的膿毒癥的病例，以便評估多黏菌素B 在CR-GNB所致膿毒癥治療中的療效和腎毒性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

統(tǒng)計2018 年2 月至2020 年12 月期間，經(jīng)病原學(xué)檢查證實為CR-GNB 膿毒癥，且選擇以多黏菌素B 為基礎(chǔ)抗感染治療方案的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥14 周歲。②膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016 年《第三版膿毒癥與感染性休克定義國際共識》。CR-GNB 膿毒癥的診斷：符合上述膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，且微生物培養(yǎng)為CR-GNB。③接受多黏菌素B 抗感染治療方案≥3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜14 周歲；②孕婦；③接受多黏菌素B抗感染治療方案＜3 d。

1.2 統(tǒng)計結(jié)果

了解人口統(tǒng)計學(xué)信息，基礎(chǔ)疾病，細(xì)菌來源及種類；多黏菌素B 的劑量、療程、合并用藥及血肌酐水平。主要統(tǒng)計結(jié)果包括：①使用多黏菌素B 治療前后C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）的變化。②使用多黏菌素B 治療前血肌酐基礎(chǔ)值及治療后血肌酐值。以血肌酐值較基礎(chǔ)值升高1.5 倍為急性腎損傷（AKⅠ）[3]。③多黏菌素B 的細(xì)菌清除率。連續(xù)兩次培養(yǎng)目標(biāo)細(xì)菌轉(zhuǎn)陰判定為微生物清除。④臨床結(jié)局。多黏菌素B 治療結(jié)束時癥狀或體征完全或部分恢復(fù)為有效，治療期間癥狀和體征持續(xù)存在或惡化為無效[4]。

1.3 檢驗方法

應(yīng)用SPSS 24.0 對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理，正態(tài)分布計量資料以±s表示，采用t檢驗；列聯(lián)表計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05 提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

統(tǒng)計患者共60 例，其中男性44 例（73.3%），女性16 例（26.7%），平均年齡為（53.5±19.3）歲。心血管疾病、糖尿病及惡性腫瘤是主要合并基礎(chǔ)疾病；肺部及血液是最常見的細(xì)菌分布部位；分離出的菌株為AB、KP、PA 和大腸埃希菌（Escherichia coli，E.coli）（表1）。它們均對碳青霉烯類抗菌藥耐藥，但對多黏菌素B 敏感。

表1 患者的臨床和微生物感染特征（n=60）

多黏菌素B 治療平均日劑量為（162.50±46.60）萬單位，治療療程平均為（10.2±6.5）d。在抗感染聯(lián)合用藥選擇上，根據(jù)培養(yǎng)CR-GNB 的藥敏結(jié)果，聯(lián)合使用抗菌藥物最多的是碳青霉烯類[最低抑菌濃度(MⅠC)≤8 μg/mL]，其中美羅培南13 例（21.7%）、亞胺培南西司他丁鈉10 例（16.7%），其他如替加環(huán)素9 例（15%），哌拉西林他唑巴坦4 例（6.7%），頭孢哌酮舒巴坦3 例（5%），阿米卡星1 例（1.7%）。

2.2 臨床療效和細(xì)菌清除率

60 位患者中，臨床治療有效者31 例，無效者29 例，臨床有效率51.7%。在接受了至少3 d 靜脈滴注多黏菌素B 治療后，患者的炎癥指標(biāo)均較治療前有所降低，其中PCT 的降低有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。治療過程中49 例患者復(fù)查病原微生物，有36 例（73.5%）清除了目標(biāo)細(xì)菌，13 例（26.5%）目標(biāo)細(xì)菌未清除，但藥敏結(jié)果提示其仍對多黏菌素B 敏感。

表2 治療前后實驗室檢查結(jié)果比較

2.3 腎毒性

使用多黏菌素B 治療后，16 例患者在用藥前后血肌酐值較基礎(chǔ)值升高1.5 倍，考慮出現(xiàn)AKⅠ，其發(fā)生率為26.7%。AKⅠ發(fā)生時間在用藥后3～15 d。AKⅠ患者的平均年齡為62 歲。16 例患者中，有4 例合并使用萬古霉素，2 例合并使用替考拉寧，1 例合并使用阿米卡星這些腎毒性較大的藥物。另有合并使用腎毒性相對較小的藥物9 例，其中美羅培南2 例，亞胺培南西司他丁鈉2 例，替加環(huán)素3 例，哌拉西林他唑巴坦2 例。

合并使用萬古霉素1 例及替考拉寧的1 例因AKⅠ提前終止藥物治療。經(jīng)治療后，合并使用替考拉寧、美羅培南或哌拉西林他唑巴坦者及1 例亞胺培南西司他丁鈉者共7 人腎功能恢復(fù)正常，而合并使用萬古霉素或替加環(huán)素者共7 人因腎功能急劇惡化、多器官功能衰竭而死亡。

3 討論

由于AB、KP、PA 等CR-GNB 的增多，相關(guān)感染的死亡率逐漸升高。多黏菌素是一種多肽抗生素，通常被認(rèn)為是治療CR-GNB 感染的最后一道防線。2010 年一項回顧性隊列研究證實多黏菌素B 能降低醫(yī)院內(nèi)PA、AB 感染所致菌血癥患者的死亡率[5]。在CRKP 感染時，用多黏菌素B 治療比用替加環(huán)素具有更高生存率。

由于重癥患者大多存在嚴(yán)重的潛在疾病，很難獲得可靠的僅多黏菌素B 治療時的臨床藥效學(xué)數(shù)據(jù)。迄今為止，大多數(shù)與多黏菌素B 相關(guān)的臨床研究均以28 d 或30 d 死亡與否作為判斷臨床治療有效或無效的指標(biāo)[6]。一項CRKP 膿毒癥患者以多黏菌素B 為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，治療成功率為71%[7]；泰國一項關(guān)于多黏菌素B 治療泛耐藥革蘭陰性菌（XDR-GNB）感染的研究顯示，多黏菌素B 聯(lián)合治療的臨床治療有效率達(dá)78.1%[8]。本研究中60 例CR-GNB 膿毒癥患者的臨床治療有效率為51.7%，低于文獻(xiàn)報道。結(jié)合我院情況，大多數(shù)研究中沒有明確描述多黏菌素B 用藥起始時間，所以，多數(shù)時候醫(yī)生會在獲得菌培養(yǎng)結(jié)果后啟動治療。而多黏菌素B 早期使用可帶來明確的預(yù)后優(yōu)勢，延遲使用可能會削弱其療效，對患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響[9]；藥代動力學(xué)及藥效學(xué)（PK/PD）數(shù)據(jù)支持多黏菌素B 高劑量使用，且高生存率與高劑量相關(guān)[5]。2004 年至2009 年的133 例PA 感染所致菌血癥患者使用多黏菌素B 的每日平均劑量為（141±54）萬單位?？傮w住院死亡率為41.4%[10]。2003 年至2009年的回顧性隊列研究納入了276 例在巴西醫(yī)院接受≥72 h 的靜脈注射多黏菌素B 的患者，使用多黏菌素B 劑量為≥200 萬單位/d，患者的院內(nèi)死亡率為34%[5]。本研究中多黏菌素B 治療平均日劑量為（162.50±46.60）萬單位，治療療程平均為（10.2±6.5）d。低劑量會導(dǎo)致藥物的血漿濃度欠佳，且多黏菌素B 治療持續(xù)時間與臨床有效率相關(guān)，治療時間短預(yù)示治療失敗可能性大[11]。有研究表明：多黏菌素B 用于嚴(yán)重的感染性休克時，目標(biāo)微生物清除率為88%[12]。本研究中多黏菌素B 的細(xì)菌清除率為73.5%，與此前研究類似。

關(guān)于多黏菌素B 相關(guān)的腎毒性發(fā)生率，各文獻(xiàn)描述差異較大。最初的研究中，大多數(shù)患者對多黏菌素B 的耐受性良好，只有14%的患者出現(xiàn)腎毒性。且多黏菌素B 腎損害的發(fā)生與劑量、基線肌酐水平、性別、種族或族裔及所存在的潛在疾病都沒有顯著相關(guān)，但年齡是腎毒性風(fēng)險的唯一影響因素[13]。而近年來的研究顯示，多黏菌素B 相關(guān)的AKⅠ發(fā)病率為24.7%～54.9%，基線時腎功能不全是患者靜脈注射多黏菌素B 后腎毒性的預(yù)測因素[14]。造成不同文獻(xiàn)報道的腎毒性差異的可能原因是所應(yīng)用的腎毒性定義不同、多黏菌素劑量不同及患者的個體差異[2]。在本研究中，16 例患者（26.7%）在使用多黏菌素B 過程中出現(xiàn)AKⅠ的平均年齡為62 歲，血肌酐的升高多在用藥3 d 以后出現(xiàn)，治療后有7 例患者腎功能恢復(fù)。評價其腎毒性的混雜因素較多，如高齡造成的腎功能下降使腎臟代謝多黏菌素B 的能力下降；嚴(yán)重感染可誘發(fā)腎功能不全，其中一部分可通過清除感染而逆轉(zhuǎn)。因此，在沒有足夠的抗感染治療的情況下，可能難以區(qū)分與多黏菌素B 相關(guān)的AKⅠ和感染引起的AKⅠ。這16 例患者中，6 例合并使用了糖肽類藥物，1 例合并使用了阿米卡星，均會導(dǎo)致腎損傷，所以不能將多黏菌素B 作為導(dǎo)致腎毒性的唯一藥物。雖然腎毒性的評估較為復(fù)雜，但藥物引起的AKⅠ通常是可逆的，停止治療后腎功能可以恢復(fù)。

綜上，本研究通過回顧C(jī)R-GNB 膿毒癥患者使用多黏菌素B 的治療經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)多黏菌素B 細(xì)菌清除率較高，建議在考慮患者為CR-GNB 膿毒癥時，應(yīng)及早考慮使用多黏菌素B 以達(dá)到提高臨床療效的目的。但多黏菌素B也存在著一定腎毒性，使用期間應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對腎功能的監(jiān)測，同時應(yīng)避免使用其他腎毒性藥物。本研究為回顧性研究，缺乏使用其他抗感染方案作為對照組進(jìn)行療效和安全性比較，所以存在一定局限性；而且樣本量相對偏小，所得結(jié)果有待于在更多人群中驗證。