口服液體藥用聚酯瓶易氧化物不確定度評定

姚琳 張芳芳

（上海市食品藥品包裝材料測試所 上海 201203）

口服液體藥用聚酯瓶被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥包裝。如易氧化物超標(biāo)，可能會導(dǎo)致聚酯瓶析出的還原物質(zhì)與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，引起藥液的變色、降解，從而影響藥品的質(zhì)量安全。因此，YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶標(biāo)準中將易氧化物作為指標(biāo)，入列藥包材國家標(biāo)準。易氧化物的測定受到滴定液濃度、天平誤差、滴定管誤差等各方面因素影響，而這些因素均會影響檢測結(jié)果的準確性。根據(jù)CNAS-CL01-G003：2019《測量不確定度的要求》[1]中規(guī)定，檢測實驗室應(yīng)分析測量不確定度對檢測結(jié)果的貢獻，應(yīng)評定每一項用數(shù)值表示的測量結(jié)果的測量不確定度。因此，本研究按照藥包材國家標(biāo)準對易氧化物進行測定，分析測量結(jié)果的不確定度來源，并對其進行不確定度評定，計算合成標(biāo)準不確定度，并提出該方法的擴展不確定度，為解決實驗室需要在檢測報告中提供測量結(jié)果的不確定度提供參考。

1 材料和方法

1.1 儀器與試劑

CP224S 電子天平（塞多利斯公司）；化學(xué)試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

1.2 方法

樣品溶液制備方法和易氧化物的測定均依據(jù)YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶操作[2]。

1.2.1 易氧化物測定數(shù)學(xué)模型

易氧化物測定數(shù)學(xué)模型的建立，參照YBB00102002-2015 口服液體藥用聚酯瓶[2]藥包材國家標(biāo)準中易氧化物結(jié)果為樣品液和空白液消耗硫代硫酸鈉結(jié)果之差，參照文獻[3-5]，建立易氧化物測定數(shù)學(xué)模型：

式中：V—供試液與空白液消耗高錳酸鉀滴定液體積之差（mL）；V0—空白液消耗高錳酸鉀滴定液體積（mL）；VS—供試液消耗高錳酸鉀滴定液體積（mL）；CS—硫代硫酸鈉滴定液濃度（mol/L）；C0—高錳酸鉀滴定液濃度（mol/L）。

1.2.2 不確定度來源

根據(jù)數(shù)學(xué)模型分析，不確定度來源主要為標(biāo)準滴定液濃度、天平誤差、滴定管等量具誤差、溫度、試驗重復(fù)性以及樣品不均勻等（圖1）。

圖1 不確定度來源

2 結(jié)果

2.1 易氧化物測定

平行制備12 份樣品并進行測定，易氧化物均值為0.46 mL（表1）。

表1 易氧化物測定

2.2 不確定度分量的量化及計算

2.2.1 標(biāo)準滴定液引入的相對標(biāo)準不確定度

所用標(biāo)準溶液分別為高錳酸鉀滴定液（0.02 mol/L）和硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）。根據(jù)標(biāo)準溶液的校準證書，擴展不確定度為0.2%，參照《化學(xué)分析中不確定度的評估指南》[6]，按矩形分布函數(shù)，基于矩形分布函數(shù)半寬a 為0.2%，k=3 計算標(biāo)準滴定液引入的相對標(biāo)準不確定度。

2.2.2 取樣面積引入的相對標(biāo)準不確定度

根據(jù)標(biāo)準要求，取樣面積s 為600 cm2，由于聚酯瓶一般體積較小，按照每個聚酯瓶取樣面積50 cm2計算。取樣用直尺最小分度為1 mm，偏差為±0.2 mm。由于沒有完全規(guī)整的幾何樣品，取平整部位，取樣按照長方形制備，采用直尺測量并計算方式獲得取樣面積，長方形面積采用長×寬計算，L1 為采用直尺進行長測量的偏差，L2 為采用直尺進行寬測量的偏差，同時對于面積計算的不確定度，在95%置信水平下，額外貢獻量A 參照《化學(xué)分析中不確定度的評估指南》[6]選取5%，選取按照測量均勻分布，以k=3 計算面積測量及選取引入的不確定度。

則取樣面積引入的標(biāo)準不確定度

2.2.3 浸提溫度引入的相對標(biāo)準不確定度

浸提溫度為（70±2）℃，允許±2 ℃的偏差范圍導(dǎo)致的溫度系數(shù)偏差ΔfT為±0.1 ℃，按照《化學(xué)分析中不確定度的評估指南》[6]矩形分布將其轉(zhuǎn)換為標(biāo)準不確定度，以k=3 計算。

2.2.4 量具校準和溫度引入的相對標(biāo)準不確定度

③量具校準和溫度的合成相對標(biāo)準不確定度詳見表2。

表2 量具校準和溫度的合成相對標(biāo)準不確定度

2.3 重復(fù)測定和樣品不均勻性引入的相對標(biāo)準不確定度

2.4 合成不確定度

上述五項標(biāo)準不確定度分量u1、u2、u3、u4、u5合成標(biāo)準不確定度，按照表1 易氧化物測定±為s0.46 mL。

2.5 擴展不確定度U(x)

基于置信水平P95%取包含因子[4，7]k=2 形成擴展不確定度，于是U(x)=k×urel(x)=0.06 mL。

2.6 測量不確定度U 評定

口服液體藥用聚酯瓶易氧化物不確定度的測量結(jié)果表示為U(x)=（0.46±0.06）mL（k=2）。

3 討論

對于不確定度的評定文獻研究在藥品[8]、食品[9]等研究較多，但對于藥包材測定不確定度研究較少，且藥包材測定相比藥品涉及的影響因素較多。一個完整的測量結(jié)果，除了給出最佳估計值，還要對其進行測量不確定度評定[6，10-11]。研究表明：口服液體藥用聚酯易氧化物測定不確定度主要來源于溫度、取樣面積、測量的重復(fù)性等的不確定度。本研究計算了易氧化物的合成不確定度為0.03 mL、擴展不確定度為0.06 mL，結(jié)果表示為：（0.46±0.06）mL，包含因子k=2。本研究可為進行口服液體藥用聚酯易氧化物的不確定度評定提供可靠、準確的參考依據(jù)。