上海中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展與創(chuàng)新研究的現(xiàn)狀調(diào)研及推進(jìn)策略

高靜 吳斌 周壇樹 樊敏偉 張磊

（1.上海藥品審評(píng)核查中心中藥民族藥部 上海 201210；2. 國(guó)家中藥制藥工程技術(shù)研究中心上海 201203；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203）

本文通過(guò)調(diào)研了解到上海市中成藥生產(chǎn)和新藥研發(fā)的問(wèn)題，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)和中藥研發(fā)單位密切關(guān)注中藥注冊(cè)法規(guī)、指導(dǎo)原則的變化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高要求，挖掘現(xiàn)有品種的潛力，利用上海的中藥科研院所、創(chuàng)新企業(yè)和特色中醫(yī)醫(yī)院的產(chǎn)、學(xué)、研優(yōu)勢(shì)和臨床優(yōu)勢(shì)，開發(fā)古代經(jīng)典名方、經(jīng)方、驗(yàn)方等新藥，促進(jìn)上海中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

1 上海市中成藥和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況

2017 年，上海藥品審評(píng)核查中心對(duì)上海市中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出調(diào)查問(wèn)卷55 份，收回41 份；對(duì)中藥研發(fā)單位發(fā)出調(diào)查問(wèn)卷18 份，收回14 份。同時(shí)，我們實(shí)地走訪了1 家有代表性的中成藥生產(chǎn)企業(yè)和1 家中藥研發(fā)單位。結(jié)合2018 年至今的中成藥生產(chǎn)情況和新藥批準(zhǔn)情況，現(xiàn)對(duì)上海市中成藥和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況概述如下。

1.1 上海市中成藥產(chǎn)業(yè)的基本情況

上?，F(xiàn)有中成藥生產(chǎn)企業(yè)55 家，截至2021 年8 月9 日，共654 個(gè)中藥批準(zhǔn)文號(hào)，占全國(guó)中成藥批準(zhǔn)文號(hào)的1.1%。批準(zhǔn)文號(hào)主要集中在3 家生產(chǎn)企業(yè)，占上海中藥批準(zhǔn)文號(hào)的53%。

在調(diào)研的41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)中，共有批準(zhǔn)文號(hào)592 個(gè)，基本涵蓋了中藥制劑的所有劑型。傳統(tǒng)劑型丸劑占比最大（28.2%），片劑、顆粒劑和膠囊劑也占較大比例（分別為20.6%、19.8%、10.1%），現(xiàn)代劑型如滴丸、氣霧劑等很少；中藥保護(hù)品種數(shù)量為10 個(gè)；中成藥獨(dú)家品種共67 個(gè)（約占批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的11%），其中停產(chǎn)的有18 個(gè)；市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手不超過(guò)5 家的中成藥品種共147 個(gè)，其中停產(chǎn)的有83 個(gè)。2018 年1 月—2022 年6 月，獨(dú)家品種和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手不超過(guò)5 家的品種恢復(fù)生產(chǎn)的不超過(guò)10 個(gè)，仍有近一半品種處于停產(chǎn)狀態(tài)。

1.2 上海市中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況

2002 年10 月—2021 年8 月9 日，上海新取得的中藥批準(zhǔn)文號(hào)共40 個(gè)，其中新藥文號(hào)35 個(gè)、從外省轉(zhuǎn)入上海的文號(hào)5 個(gè)。在近20 年中，上述40 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)僅占上海所有中藥批準(zhǔn)文號(hào)的6.0%，表明上海生產(chǎn)的中成藥品種主要是老產(chǎn)品。

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公布的2013—2020 年度藥品審評(píng)報(bào)告和數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[1]，2013—2020 年全國(guó)獲得批準(zhǔn)的中成藥數(shù)總體出現(xiàn)大幅度下滑趨勢(shì)，特別是2016 年藥品審評(píng)審批制度改革以后，全國(guó)獲得批準(zhǔn)的數(shù)量急劇減少，上海獲批中藥新產(chǎn)品數(shù)量有限（圖1）。

圖1 2013—2020年全國(guó)和上海中成藥批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)（NDA＋ANDA）

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前上海的中藥研發(fā)單位重點(diǎn)開發(fā)中成藥主要包括：心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病和抗腫瘤類產(chǎn)品，與我國(guó)近幾年批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的中成藥適應(yīng)證集中領(lǐng)域相似，也與上海市目前中成藥的疾病治療領(lǐng)域相近，集中在抗腫瘤、消化系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、骨傷科和心腦血管等領(lǐng)域。

調(diào)研上海的14 家中藥研發(fā)單位和41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)，發(fā)現(xiàn)開發(fā)中藥品種的主要模式包括：聯(lián)合研發(fā)（30家）、自主研發(fā)（29 家）、委托開發(fā)（20 家）、批件轉(zhuǎn)讓（15家）和其他（1 家）。

統(tǒng)計(jì)上述企業(yè)的中藥產(chǎn)品開發(fā)意向，主要包括：中藥新藥研發(fā)和經(jīng)典名方開發(fā)、中藥大健康產(chǎn)業(yè)和保健品、中成藥二次開發(fā)等（表1）。

表1 上海中藥生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)單位的產(chǎn)品開發(fā)意向

2 上海中成藥生產(chǎn)和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)存在問(wèn)題

2.1 上海中成藥生產(chǎn)的存在問(wèn)題

2.1.1 中成藥長(zhǎng)期不生產(chǎn)品種較多

中成藥生產(chǎn)企業(yè)有較多長(zhǎng)期不生產(chǎn)品種，調(diào)研發(fā)現(xiàn)其主要原因是產(chǎn)品市場(chǎng)較小（37%），其次分別為原料供應(yīng)不足（21%）、競(jìng)爭(zhēng)品種數(shù)量多（15%）、廠房設(shè)備未跟上（9%）、生產(chǎn)工藝存在問(wèn)題（6%）及其他原因。其中市場(chǎng)和原料共占58%，可見中成藥生產(chǎn)受產(chǎn)業(yè)全鏈條兩端的影響較大。

2.1.2 中成藥生產(chǎn)工藝變更較多

全國(guó)的中成藥，特別是2007 年之前批準(zhǔn)的老品種，因在上市前未實(shí)施“三合一”審批制度，批準(zhǔn)前的工藝可行性和后期商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)存在脫節(jié)，存在較多生產(chǎn)工藝變更情況[2]。產(chǎn)生工藝變更的原因主要有：歷史原因、技術(shù)的進(jìn)步、法規(guī)的局限、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變遷過(guò)程中的錯(cuò)漏等。工藝變更的投入對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展是一個(gè)障礙。

2.1.3 其他問(wèn)題

調(diào)研上海41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)，中成藥生產(chǎn)企業(yè)的中藥材來(lái)源主要為中藥材產(chǎn)地直接定點(diǎn)采購(gòu)（21 家，占41%）和從其他途徑采購(gòu)（如從中藥經(jīng)營(yíng)公司采購(gòu)等，有23 家，占45%），而入股共建藥材基地（有5 家，占10%）和全資自建藥材基地（有2 家，占4%）比例很小。這一情況與中藥材、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的藥材來(lái)源構(gòu)成基本一致，而中成藥生產(chǎn)企業(yè)的藥材來(lái)自共建或自建藥材基地的比例更低。

此外，上海中成藥生產(chǎn)還存在中藥材原料質(zhì)量或產(chǎn)量不穩(wěn)定導(dǎo)致供貨不穩(wěn)定的情況；成本增加、資金投入少、人才不足和薪資偏低導(dǎo)致中藥發(fā)展受限等問(wèn)題，這些情況均為共性問(wèn)題[3]。

2.2 上海中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)存在的問(wèn)題

2.2.1 中藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)來(lái)源

調(diào)研上述55 家企業(yè)發(fā)現(xiàn)，中藥研發(fā)單位經(jīng)費(fèi)來(lái)源中自籌經(jīng)費(fèi)比例最高（有38 家），來(lái)自地方和中央政府的經(jīng)費(fèi)也占一定比例（分別有17 家和19 家），其他來(lái)源的經(jīng)費(fèi)占比較小（有2 家），但沒有來(lái)自風(fēng)險(xiǎn)投資的資金。

2.2.2 新藥研發(fā)的難點(diǎn)

大多數(shù)被調(diào)研單位缺乏創(chuàng)新藥物研發(fā)的經(jīng)歷。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致創(chuàng)新藥物研發(fā)失敗的原因包括技術(shù)、溝通和資金等，主要表現(xiàn)在：①動(dòng)物試驗(yàn)效果不佳；②國(guó)家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)更新導(dǎo)致立項(xiàng)偏差；③研發(fā)時(shí)間較長(zhǎng)，研究期間政策改變，導(dǎo)致前期工作不符合新政策規(guī)定；④主管和科研人員研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不足，資金不到位；⑤未對(duì)原料藥材進(jìn)行充分調(diào)研，造成制劑質(zhì)量不穩(wěn)定，主要有效成分達(dá)不到預(yù)期含量標(biāo)準(zhǔn)；⑥臨床研究缺少安慰劑對(duì)照，不符合國(guó)家修訂的申報(bào)要求；⑦研究人員不知道如何與國(guó)家審批部門溝通解決臨床前和研究過(guò)程中實(shí)際存在的問(wèn)題。

3 對(duì)上海市中成藥生產(chǎn)和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

3.1 對(duì)上海市中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展的建議

3.1.1 保持優(yōu)勢(shì)品種，挖掘潛力品種，做出企業(yè)特色

藥品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果往往是互相壓價(jià)，藥品的利潤(rùn)壓縮到僅僅靠增加產(chǎn)量維持生存，而上海的水電、人力、原材料等成本高于外省市，因此需要在“人無(wú)我有”的品種及有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的品種中多投入力量。建議中成藥生產(chǎn)企業(yè)集中力量培育重點(diǎn)品種、有競(jìng)爭(zhēng)力的品種和功能主治符合市場(chǎng)需求的品種，凸顯產(chǎn)品特色，提高產(chǎn)品質(zhì)量，營(yíng)造企業(yè)的良好形象。同時(shí)，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)品種的市場(chǎng)需求、競(jìng)爭(zhēng)和利潤(rùn)等因素，對(duì)停產(chǎn)的獨(dú)家品種和競(jìng)爭(zhēng)少品種重新評(píng)估，考慮恢復(fù)生產(chǎn)的可能性。

3.1.2 對(duì)療效好的品種進(jìn)行二次開發(fā)

一個(gè)療效好的品種，要想形成持續(xù)的優(yōu)勢(shì)，需要對(duì)品種進(jìn)行持續(xù)研究即二次開發(fā)，突出療效。二次開發(fā)可以針對(duì)產(chǎn)品功能主治研究，如根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際臨床療效，找準(zhǔn)臨床定位，提高用藥療效，更有利于患者和醫(yī)生對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知；或者合理開發(fā)新功能主治，使老產(chǎn)品煥發(fā)新活力，造福更多患者。二次開發(fā)也可以針對(duì)產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步明確有效成分、開發(fā)更高效的制劑，延長(zhǎng)產(chǎn)品的市場(chǎng)壽命。

3.1.3 對(duì)中成藥變更的建議

中成藥在藥品全生命周期中常出現(xiàn)變更，在產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變遷過(guò)程中也常出現(xiàn)錯(cuò)漏問(wèn)題，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)主體責(zé)任，依據(jù)現(xiàn)行《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)藥品的變更進(jìn)行研究和評(píng)估，有疑點(diǎn)和難點(diǎn)及時(shí)與省局或國(guó)家局溝通，根據(jù)變更類別遞交補(bǔ)充申請(qǐng)、備案變更和年度報(bào)告；積極參與國(guó)家藥典委員會(huì)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃和《中國(guó)藥典》增修訂工作，主動(dòng)提供樣品、參與藥品標(biāo)準(zhǔn)討論，確保自有的中成藥符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求，避免因產(chǎn)品不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求帶來(lái)?yè)p失。

3.2 對(duì)上海市中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

3.2.1 拓寬中藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)的來(lái)源

目前中藥研發(fā)單位經(jīng)費(fèi)多來(lái)源于自籌，建議中藥研發(fā)單位可推廣項(xiàng)目引入外部投資或通過(guò)戰(zhàn)略合作籌集資金，還可以考慮申報(bào)/申請(qǐng)國(guó)家和地方政府的中藥研究科研課題、研究基金或扶持資金等，擴(kuò)充中藥研發(fā)資金，加快研發(fā)進(jìn)程。

3.2.2 密切關(guān)注中藥注冊(cè)法規(guī)的變化，尋找發(fā)展新藥的機(jī)會(huì)

國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局于2020 年3 月30 日發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》已于2020 年7 月1 日起開始施行，并在2020 年9 月27 日發(fā)布了配套的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》。隨后，國(guó)家藥品審評(píng)中心發(fā)布了一系列中藥新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則。國(guó)家支持中藥傳承和創(chuàng)新，突出以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。建議中藥研發(fā)單位持續(xù)關(guān)注最新的法規(guī)動(dòng)態(tài)和指導(dǎo)原則，提高新藥獲準(zhǔn)上市的機(jī)會(huì)。

3.2.3 開發(fā)古代經(jīng)典名方

國(guó)家中醫(yī)藥管理局于2018 年4 月16 日發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2018 年6 月1 日發(fā)布《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》，兩次向社會(huì)公開征求古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)煎液）的申報(bào)資料要求。2020 年11 月11 日，國(guó)家中醫(yī)藥管理局和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7 首方劑）》。建議企業(yè)關(guān)注國(guó)家對(duì)古代經(jīng)典名方研究的要求，讓古老的中藥方劑煥發(fā)活力，造?；颊?，為企業(yè)利潤(rùn)提供新的增長(zhǎng)點(diǎn)。

3.2.4 在重大疾病和優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域研發(fā)新藥

近兩年新型冠狀病毒肺炎疫情的流行，給中藥發(fā)展提供了一個(gè)契機(jī)，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和連花清瘟膠囊等中藥口服制劑，上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)和上海市中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案（試行第二版）》推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和荊銀顆粒、六神丸、痰熱清膠囊等中藥口服制劑。滿足臨床需求是研發(fā)的動(dòng)力，建議中藥研發(fā)單位著眼于臨床需求尚未滿足的疾病領(lǐng)域和中藥有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)域，如惡性腫瘤、病毒性肝炎、心腦血管疾病、重大突發(fā)傳染性疾?。ㄈ缧滦凸跔畈《痉窝祝┑龋_發(fā)有療效突破的中藥產(chǎn)品。

3.2.5 開發(fā)來(lái)源于臨床的經(jīng)方、驗(yàn)方

中藥創(chuàng)新來(lái)源于臨床實(shí)踐，建議研發(fā)單位把臨床使用較好的經(jīng)方、驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑與開發(fā)新藥結(jié)合起來(lái)，注重真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，將中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合，并在計(jì)劃使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊(cè)前與國(guó)家藥品審評(píng)中心進(jìn)行溝通交流，讓經(jīng)方、驗(yàn)方和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色。

3.3 對(duì)共性問(wèn)題的建議

建議企業(yè)加強(qiáng)中藥材基地建設(shè)投入或增大產(chǎn)地直接定點(diǎn)采購(gòu)，保障藥材的質(zhì)量和供應(yīng)。上海擁有較大的中藥使用市場(chǎng)，聚集了較多公共服務(wù)平臺(tái)，也擁有中藥創(chuàng)新企業(yè)、高校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)和中藥研發(fā)單位充分利用這些產(chǎn)、學(xué)、研優(yōu)勢(shì)，發(fā)展新藥。此外，中藥研發(fā)單位還可考慮中藥在大健康產(chǎn)業(yè)、保健品領(lǐng)域的發(fā)展，多方位多領(lǐng)域展現(xiàn)中藥的前途。