六味地黃丸治療2 型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的療效評價

安 娟，匡浩銘，李振宇，張子鳴，沈玲琳，戎 寬，匡建軍*

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；3.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006）

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis, DOP)是一種由葡萄糖代謝紊亂引起的全身性代謝性骨病，嚴重影響骨微結(jié)構(gòu)，導致骨強度降低、骨脆性上升及骨缺損，增加骨折風險和致殘率，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。 DOP 這個概念在1948 年首次被定義，證明了糖尿病與骨質(zhì)疏松癥兩者之間的關(guān)聯(lián)性[3]。對于2 型DOP 患者，除了要教育患者調(diào)整其生活方式、服用常規(guī)降糖藥外，還應對癥治療骨質(zhì)疏松癥。臨床上常用治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有維生素D、鈣劑、阿侖膦酸鈉、骨化三醇等，其中阿侖膦酸鈉為治療骨質(zhì)疏松癥的經(jīng)典藥，但有文獻報道其存在全身骨骼肌酸痛、非典型股骨骨折等不良反應[4]。 中醫(yī)通過“辨證論治、調(diào)節(jié)臟腑、平衡陰陽”，不僅能減輕DOP 患者的臨床癥狀，還能減少西藥的攝入，提升其生活質(zhì)量[5-6]。 研究發(fā)現(xiàn)，2 型DOP 患者往往還存在血清氧化應激水平失衡，加速了疾病發(fā)生發(fā)展的進程[7]。 本研究通過臨床觀察經(jīng)典名方六味地黃丸對2 型DOP 患者療效、血糖水平、骨密度T 值（腰椎L2～L4）、骨代謝指標、視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)、血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)的影響，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以湖南省中醫(yī)藥研究附屬醫(yī)院門診2020 年10月至2021 年10 月就診的60 例2 型DOP 患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法將其平均分為治療組和對照組。 其中，治療組患者中男性12 例，女性18 例，年齡（55.6±5.4）歲，病程（4.3±2.5）年；對照組患者中男性13 例，女性17 例，年齡（56.0±5.1）歲，病程（5.1±2.9）年。 兩組患者上述資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 該研究已經(jīng)通過湖南省中醫(yī)藥研究院倫理委員會審查 （批準號：〔202003〕28 號），所有患者均已自愿簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準 以《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中治療骨質(zhì)疏松癥及消渴的臨床研究指導

原則為參考標準。 主要癥狀：多飲多食且多尿，形體日漸消瘦，潮熱盜汗，腰酸耳鳴，久站后腰骨疼痛，步履艱難。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準 參照《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標準專家共識（2014 版）》診斷標準[9]、《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》診斷標準[10]制定：存在“三多一少”等糖尿病癥狀，空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)≥7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1C, HbA1c)≥6.5，葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)0.5 h/1 h血糖≥11.1 mmol/L；發(fā)生過脆性骨折，補充鈣劑或其他治療骨質(zhì)疏松癥的藥物有效，骨密度T 值＜-2.5，影像學檢查已確診。

1.3 納入標準

（1）符合糖尿病及骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；（2）年齡為45～65 歲；（3）近2 周內(nèi)未服用治療骨質(zhì)疏松癥的藥物；（4）患者知情同意，自愿接受并積極配合本研究治療方案。

1.4 排除標準

（1）患有肝、腎功能嚴重損傷；（2）患有精神疾病、甲狀腺功能亢進、酮癥酸中毒、惡性腫瘤伴有骨轉(zhuǎn)移等疾??；（3）近期口服性激素、止痛藥等影響骨代謝水平的藥物；（4）骨質(zhì)疏松癥嚴重并發(fā)一處或多處骨折者；（5）無法連續(xù)3 個月接受治療的受試者。

1.5 治療方法

兩組患者均給予基礎治療，糖尿病飲食，科普骨質(zhì)疏松癥相關(guān)知識，控制體質(zhì)量，戒不良嗜好（吸煙、飲酒等），適當運動，合理使用降糖藥物二甲雙胍（湘雅制藥公司生產(chǎn)，批號：1912107，0.5 g/次，2 次/d）治療。

1.5.1 對照組 在上述基礎上加用鈣爾奇D 片（惠氏制藥公司生產(chǎn)，批號：H10950030），1 片/d（600 mg），晚飯后口服；阿侖膦酸鈉維D3片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，批號：W000285），1 片/次（70 mg∶5600 U），1 次/周，清晨空腹溫開水送服，服藥30 min內(nèi)不宜進食。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎上再加服六味地黃丸。 具體藥物組成：熟地黃20 g，山藥10 g，山茱萸10 g，牡丹皮8 g，茯苓8 g，澤瀉8 g。 由湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥劑科煎煮，150 mL/袋，早晚溫服，2 袋/d。

1.5.3 療程 1 個月為1 個療程，兩組患者均治療3個療程。 3 個月后檢測各項指標，觀察療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分 治療前后采用半定量記分法[11]評定。 主癥包括氣虛、懶言少語、腰酸背痛、腿軟無力；次癥包括口干舌燥、五心煩熱、潮熱盜汗、目眩耳鳴。 以病情輕重程度將主癥記為0、2、4、6 分，次癥記為0、1、2、3 分。

1.6.2 血糖水平檢測 治療前后采集患者空腹靜脈血，采用ZY-1200 全自動生化分析儀（上?？迫A生物技術(shù)有限公司）檢測FPG、HbA1c 和餐后2 h 血糖(2 hours postprandial blood sugar, 2hPBG)。

1.6.3 骨密度檢測 本研究所有患者采用Dexa Pro-I 雙能X 線骨密度儀（徐州品源醫(yī)療科技有限公司）測定。 在治療前及治療3 個月后各測定記錄1 次。

1.6.4 VAS 評分 用0～10 代表疼痛程度，疼痛越輕數(shù)字越小，依據(jù)患者自我主觀評價，在標有0～10的游標卡尺上選1 個數(shù)字代表目前身體疼痛的程度，研究者實時記錄。 在治療前及治療3 個月后各測定記錄1 次。

1.6.5 骨代謝指標和SOD、MDA 含量的檢測 在用藥前后收集受試者8 mL 空腹靜脈血，常溫下靜置2 h，3000 r/min（離心半徑10 cm）離心15 min 后，用移液器分離出血清，凍存于-80 ℃冰箱中直至使用。 用ELISA 法檢測SOD、MDA，試劑盒均購自南京建成有限公司， 批號分別為A005、A003-1；用電化學發(fā)光免疫分析法測骨鈣素 （bone glaprotein, BGP） 和β-I 型膠原羧基端肽 （β-C-terminal telopeptide of type I collagen, β-CTX）。 在治療前及治療3 個月后各測定記錄1 次。

1.7 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中骨質(zhì)疏松癥及消渴（糖尿?。┋熜卸藴省?顯效：患者臨床癥狀消失，無壓痛感，骨密度增加，骨代謝指標測定明顯好轉(zhuǎn)，F(xiàn)PG 水平正?；蛳陆担?0%，HbAlc 水平正?；蛳陆担?0%；有效：患者臨床癥狀基本消失，壓痛感減輕，骨密度沒有下降，骨代謝指標測定稍有好轉(zhuǎn)，血糖下降區(qū)間為20%～40%，HbAlc 下降區(qū)間為10%～30%；無效：臨床癥狀無明顯改變，壓痛感明顯，骨密度下降，骨代謝指標測定無改變，F(xiàn)PG 和2hPBG血糖指標無改善。 總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 安全性觀察

分別在治療前及治療3 個月后檢測血常規(guī)、二便常規(guī)、肝腎功能及心電圖各1 次，并實時記錄治療過程發(fā)生的不良反應情況及對癥措施。

1.9 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。 計量資料以“±s”表示，組內(nèi)比較用配對t 檢驗，組間比較用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料用“例（%）”表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床療效及中醫(yī)證候積分比較

治療組總有效率為93.3%，對照組為66.7%，故治療組的臨床總有效率高于對照組(P＜0.05)。 詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均明顯低于治療前（P＜0.01）；治療組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總評分比較（±s，分)

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總評分比較（±s，分)

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組對照組n 30 30治療前13.6±2.0 13.6±1.8治療后8.5±1.3**#9.5±1.6**

2.2 兩組患者治療前后血糖水平比較

治療前，兩組患者的FBG、2hPBG 含量、HbAlc相比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者FBG、2hPBG 含量、HbAlc 均較治療前降低，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療組FPG、2hPBG含量、HbAlc 明顯低于對照組（P＜0.05）。 詳見表3。

表3 兩組患者治療前后FBG、2hPBG、HbAlc 的比較(±s)

表3 兩組患者治療前后FBG、2hPBG、HbAlc 的比較(±s)

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組n 30對照組30時間治療前治療后治療前治療后FBG/(mmol/L)9.74±1.03 5.54±0.63**#9.53±0.96 6.65±0.91**2hPBG/(mmol/L)12.90±1.03 8.61±0.69**#12.58±0.94 8.74±0.71**HbAlc/%7.78±0.69 6.51±0.47**#7.42±0.56 6.77±0.46**

2.3 兩組患者治療前后腰椎骨密度T 值及VAS 比較

治療前，兩組患者腰椎骨密度T 值及VAS 評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者的腰椎T 值較治療前明顯升高，VAS 評分較治療前顯著降低（P＜0.01）；治療組腰椎T 值明顯高于對照組，VAS 評分低于對照組（P＜0.05）。 詳見表4。

表4 兩組患者治療前后腰椎T 值及VAS 比較(±s)

表4 兩組患者治療前后腰椎T 值及VAS 比較(±s)

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組n 30對照組30時間治療前治療后治療前治療后腰椎T 值-3.37±0.58-2.65±0.46**#-3.34±0.59-2.74±0.53**VAS/分5.59±0.81 3.32±0.67**#5.54±0.79 4.78±0.96**

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

治療前，兩組患者血清BGP、β-CTX 含量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者BGP 活力較治療前明顯上升，β-CTX 含量較治療前降低(P＜0.05)；治療組BGP 活力明顯高于對照組，β-CTX 含量低于對照組(P＜0.05)。 詳見表5。

表5 兩組患者治療前后骨代謝指標比較(±s，ng/mL)

表5 兩組患者治療前后骨代謝指標比較(±s，ng/mL)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組n 30對照組30時間治療前治療后治療前治療后BGP 5.51±0.13 10.06±0.44*#5.3±0.33 6.4±0.79*β-CTX 0.59±0.18 0.34±0.14*#0.57±0.17 0.40±0.16*

2.5 兩組患者治療前后SOD 活力、MDA 含量比較

治療前，兩組患者血清SOD 活力和MDA 含量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 治療后，兩組患者SOD 活力明顯上升，MDA 含量顯著下降（P＜0.01）；治療組SOD 值明顯高于對照組，MDA 含量低于對照組(P＜0.05)。 詳見表6。

表6 兩組患者治療前后SOD 及MDA 比較(±s)

表6 兩組患者治療前后SOD 及MDA 比較(±s)

注：與治療前比較，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05。

組別治療組n 30對照組30時間治療前治療后治療前治療后SOD/（U/mL）154.11±6.77 185.50±10.89**#154.57±6.79 174.53±7.86**MDA/（nmol/mL)15.26±3.01 10.07±3.36**#15.44±3.00 13.21±2.39**

2.6 兩組患者不良反應

對照組有1 例受試者出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應，但及時對癥處理后恢復正常，未發(fā)生嚴重后果，治療組的受試者均未出現(xiàn)胃腸道反應。 兩組受試者未出現(xiàn)藥物過敏反應，且治療后血常規(guī)、心電圖及肝腎功能等均顯示正常。

3 討論

在中醫(yī)學中，并沒有DOP 的病名，現(xiàn)根據(jù)其臨床特點和癥狀體征，將其歸屬為“骨枯”“骨瘺”的范疇。 《素問·宣明五氣》曰“腎主骨”，《素問·陰陽應象大論》曰“腎生骨髓”[12]，《靈樞·本神》曰“精傷則骨酸痿厥”。 腎為先天之本，腎臟的精氣盛衰決定著骨骼是否強健[13]。 本病的病因病機可歸結(jié)為消渴陰虛內(nèi)熱，日久不愈，耗氣傷津，腎氣漸虧，以致腎不主骨，骨失所養(yǎng)，骨質(zhì)枯槁，骨枯髓減，發(fā)為“骨痿”[14]。

《珍珠囊補遺藥性賦·卷二》記載熟地黃：“其用有四，活血氣，封填骨髓，滋腎水，補益真陰。 ”配味酸，性微溫入肝、腎經(jīng)的山茱萸，補益肝腎；味甘，性平，入脾、肺、腎經(jīng)的山藥補腎益精、健脾養(yǎng)胃；味甘，性平，入心、肺、脾、腎經(jīng)的茯苓健脾祛濕；味甘，性寒，入腎、膀胱經(jīng)的澤瀉清利下焦?jié)駸?；味苦、性寒，入肝、腎、肺經(jīng)的牡丹皮退虛熱[15]。六藥合用，既補陰虛又抑陽亢，陰陽漸趨平衡。

現(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)，熟地黃不僅能顯著上調(diào)小鼠p-AMPK/AMPK 的表達，調(diào)控各臟器的能量代謝，從而起到抗炎效應以緩解糖尿病小鼠癥狀；還能激活堿性磷酸酶活性，調(diào)節(jié)鈣途徑，促進鈣沉積，拮抗Ca2+從而防止鈣超載，從而增加骨強度，提高骨質(zhì)量，就一定程度而言，可降低骨折發(fā)病率[16-17]。 楊麗寧等[18]基于網(wǎng)絡藥理學得出，山藥可以降低血糖、血脂，減少細胞凋亡、抗炎癥及氧化，主要和其關(guān)鍵活性成分薯蕷皂苷元相關(guān)。 此外，山藥通過阻止RANKL 與RANKL 結(jié)合，抑制破骨細胞成熟，對去勢所引起的骨質(zhì)疏松癥大鼠有顯著的治療效果[19]。徐志猛等[20]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，山茱萸具有α-糖苷酶抑制劑的功效，能有效改善糖尿病鼠的糖耐量；其還有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用， 通過增加雌激素分泌水平， 加速骨代謝， 促進間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞，從而達到改善骨質(zhì)量的目的[21]。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，茯苓提取出的活性成分茯苓多糖能激活PPAR-γ通路，減輕對小鼠腎臟損傷，具有降血糖、抗氧化、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂的作用[22-24]。 茯苓配伍山藥還能增效減毒，緩解胃腸道癥狀。 錢增堃等[25]發(fā)現(xiàn)，澤瀉多糖能顯著降低血糖及血脂含量，對糖尿病起著很好的治療作用。相關(guān)研究表明，牡丹皮能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，降低糖尿病小鼠MDA 含量，增加SOD 活力[26]?？偠灾?，六味地黃丸能調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、調(diào)控血糖、增加骨密度、改善骨質(zhì)量，并幫助DOP 患者降低骨折的發(fā)病風險。

腰椎（L2～L4）骨密度T 值是目前公認的檢查骨質(zhì)疏松癥的金標準，能較為準確地反應糖尿病患者的骨折風險[27]。 BGP 是一種由成熟骨細胞分泌的非膠原蛋白，能反映骨細胞活性，對骨質(zhì)疏松癥的診斷、監(jiān)測及評估有較高的靈敏性[28]。 β-CTX 為Ⅰ型膠原蛋白降解產(chǎn)物，可反映破骨細胞的活性，且因其穩(wěn)定易測，對骨吸收有較高的特異性而常被臨床采用[29]。 氧化應激水平失衡會抑制成熟骨細胞及骨的形成，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松，而SOD 活力及MDA 含量是反映氧化應激的特異性指標[30]。 本臨床觀察結(jié)果顯示，六味地黃丸治療組總有效率高于對照組，且VAS 評分顯著下降，說明六味地黃丸能有效緩解患者的疼痛， 臨床療效顯著。 兩組治療后的骨密度T值、SOD 活力及BGP 含量均上升，血清MDA、β-CTX水平皆下降，且治療組明顯優(yōu)于對照組，說明六味地黃丸能有效地增加成熟骨細胞的數(shù)量、提高骨密度、改善骨代謝標志物及抗氧化應激。

綜上所述，六味地黃丸治療2 型DOP 的療效顯著，能提高常規(guī)西醫(yī)療法的治療效果。 但本研究的樣本量相對較小、觀察時間較短，六味地黃丸療效的穩(wěn)定性還需進一步觀察。且2 型DOP 為慢性代謝性疾病，本研究未進行長期隨訪，很難對本方案的遠期療效進行客觀評價，仍需更深入的探討和研究。