短療程糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉效果Meta分析

林小燕 李靜 馬志祺 高馨怡 李依琳 吳晟 李勇

慢性鼻竇炎（chronic sinusitis,CRS）是病程超過12周的鼻竇慢性炎癥性疾病，主要臨床表現(xiàn)為不同程度的鼻塞、流膿涕，部分患者合并有頭面部脹痛及嗅覺減退等癥狀，在我國發(fā)病率約為8%[1]。CRS根據(jù)有無鼻息肉分為CRS伴鼻息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）和CRS不伴鼻息肉（CRS without nasal polyps,CRSsNP）兩種類型。2012年歐洲鼻竇炎鼻息肉診療指南（European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps,EPOS）推薦使用糖皮質(zhì)激素作為CRSwNP的一線治療藥物[2]。已有臨床證據(jù)表明，鼻噴糖皮質(zhì)激素具有良好的安全性，長期給藥后未發(fā)現(xiàn)明顯鼻腔黏膜萎縮及腎上腺皮質(zhì)軸抑制現(xiàn)象[3]。但鼻噴糖皮質(zhì)激素難以沉積至竇口鼻道復(fù)合體黏膜處，利用率低，且噴霧劑多需8～12周才可有效控制鼻部癥狀，故而患者的用藥依從性較差[4-6]。短療程（＜1個月）糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入治療為CRSwNP患者提供了一種有效且安全的治療方法，經(jīng)鼻霧化吸入的微小顆粒可形成脈動流，增加藥物沉積并延長停留時間，大大提高了藥物的利用率[7-8]?；诖耍狙芯恳员菄娞瞧べ|(zhì)激素治療作為對比，就短療程糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入治療CRSwNP的效果及安全性作一Meta分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫建庫至2021年8月以來國內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對照研究。以CNKI為例，中文文獻(xiàn)檢索關(guān)鍵詞為“霧化”“慢性鼻竇炎”“鼻息肉”“隨機(jī)分配”；以PubMed為例，英文檢索的關(guān)鍵詞 包 括“atomize”“nebulized”“aerosol”“sinus”“polyp”“steroid”“budesonide”“ramdomized”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究方案：選取以糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入治療為觀察組，糖皮質(zhì)激素鼻噴治療為對照組的隨機(jī)對照研究，兩組的基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。（2）研究對象：年齡、性別以及人種不限，確診為CRSwNP的患者。（3）結(jié)局指標(biāo)包括：①鼻癥狀主觀病情評估，采用視覺模擬量表評分（visual analogue scale,VAS）[9]對鼻塞、流涕、嗅覺減退、頭（面）痛4個癥狀進(jìn)行主觀評分，在一條逐序標(biāo)注有0～10的線段上，左端代表無癥狀（0分），右端代表癥狀最重（10分），囑患者在線段上標(biāo)記出最符合自身癥狀嚴(yán)重程度的值；②鼻內(nèi)鏡檢查量化評估采用Lund-Kennedy評分法[10]，對息肉、水腫、瘢痕、結(jié)痂等嚴(yán)重程度進(jìn)行評分，左右側(cè)鼻腔分別評估，分值越高則代表嚴(yán)重程度越重；③晨起血清皮質(zhì)醇水平；④不良反應(yīng)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對照實驗；動物實驗、病例報告；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；文獻(xiàn)質(zhì)量評價過低；文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不能運用，聯(lián)系作者也無法獲得有用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；綜述和Meta分析。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位評審員獨立采用EndNote X9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)，并充分閱讀摘要，對納入的文獻(xiàn)篩選排查、資料提取和質(zhì)量評價。如遇到分歧則協(xié)商解決或交由第三方幫助裁定。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：研究的題目、作者以及文獻(xiàn)發(fā)表年份；（2）研究對象的樣本量、平均年齡、藥品劑量、疾病類型、治療時長等；（3）干預(yù)措施；（4）結(jié)局指標(biāo)；（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 質(zhì)量評價 由2位評審員按照Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊[11]獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量分析。評價內(nèi)容：（1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；（2）隨機(jī)分配方案；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）有無選擇性報告結(jié)果；（6）有無其他發(fā)表偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件。本研究所涉及的連續(xù)性資料如測量工具相同則采用均數(shù)差（mean difference,MD）分析，如測量工具不同，采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）分析，所有分析均采用95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)。采用χ2檢驗對結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，如各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%，P≥0.10），研究結(jié)果的合并分析采用固定效應(yīng)模型。如存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.10），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并采用敏感性分析檢驗結(jié)論的穩(wěn)定性。當(dāng)樣本量≥7時繪制漏斗圖以評價納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共295篇，經(jīng)閱讀文題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及非臨床研究等文獻(xiàn)，初篩獲得文獻(xiàn)56篇，通過瀏覽標(biāo)題及摘要后得到17篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后最終納入7個隨機(jī)對照研究，共250例患者，其中觀察組126例，對照組124例。文獻(xiàn)篩選過程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選過程

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 兩組患者癥狀VAS評分比較 共4篇文獻(xiàn)分析了鼻腔主要癥狀（鼻塞、流涕、頭痛、嗅覺減退）的VAS評分。各納入文獻(xiàn)使用了同一種測量工具，采用MD作為效應(yīng)指標(biāo)。其中關(guān)于鼻塞（P＜0.01，I2=96%）及頭痛（P=0.01，I2=73%）癥狀的VAS評分異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組患者鼻塞（MD=-3.06，95%CI：-4.63～-1.48）及頭痛（MD=-0.87，95%CI：-1.50～-0.23）癥狀的改善均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見圖2、3。而兩組對于流涕（P=0.25，I2=26%）及嗅覺減退（P=0.44，I2=0%）癥狀的VAS評分不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組患者流涕（MD=-1.62，95%CI：-1.98～-1.25）及嗅覺減退（MD=-1.63，95%CI：-2.00～-1.25）癥狀的改善優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見圖4、5。

圖2 兩組患者鼻塞視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖3 兩組患者頭痛視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖4 兩組患者流涕視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者嗅覺減退視覺模擬量表評分比較的Meta分析森林圖

2.2.2 兩組患者鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評分比較 共有6篇文獻(xiàn)分析了兩組患者治療后的鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評分。由于各納入文獻(xiàn)所采用的測量工具有所差異，故使用SMD作為效應(yīng)指標(biāo)。各納入文獻(xiàn)間Lund-Kennedy評分無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=31%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，觀察組患者鼻腔息肉的體積縮小的程度較對照組更明顯（SMD=-1.22，95%CI：-1.49～-0.94，P＜0.05），見圖6。

圖6 兩組患者鼻內(nèi)鏡Lund-Kennedy評分比較的Meta分析森林圖

2.2.3 兩組患者晨起血清皮質(zhì)醇水平比較 有3篇文獻(xiàn)分析了血清皮質(zhì)醇水平的變化，各文獻(xiàn)間無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=25%），隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，兩組患者治療后晨起血清皮質(zhì)醇水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.42，95%CI：-1.39～-0.54，P＞0.05），見圖7。

圖7 兩組患者晨起血清皮質(zhì)醇水平比較的Meta分析森林圖

2.2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在納入的7篇文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)記錄了不良反應(yīng)的發(fā)生，然而所有患者均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重或危及生命的不良反應(yīng)，也沒有患者需要額外治療或干預(yù)。

2.2.5 敏感性分析 本研究中鼻塞及頭痛的VAS評分存在明顯異質(zhì)性，為評估納入文獻(xiàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，通過對上述結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除單個文獻(xiàn)，結(jié)果顯示鼻塞VAS評分各異質(zhì)性和Meta分析結(jié)果未發(fā)生明顯波動；但在頭痛VAS評分的分析中，當(dāng)剔除黃凱豐[18]這一文獻(xiàn)后，異質(zhì)性出現(xiàn)明顯下降，（MD=-0.54，95%CI：-0.95～-0.12，I2=0），而VAS評分的P值無明顯波動。

3 討論

糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎、抗水腫和免疫抑制作用，是CRSwNP有效的治療手段[19]。雖然短期口服糖皮質(zhì)激素治療相對安全，然而長期使用可能明顯影響糖代謝、血脂代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能[20-21]。研究表明，鼻噴霧裝置所釋放的藥物經(jīng)鼻瓣區(qū)有效過濾，大部分沉積于鼻腔的前三分之一。但是，CRSwNP的治療靶點不在這一區(qū)域[22]，療效欠佳。因此，CRSwNP患者的內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)率較高。Mller等[23-25]在隨機(jī)對照研究中發(fā)現(xiàn)，使用鼻腔霧化器后高達(dá)8%的霧化氣溶膠可沉積在鼻竇內(nèi)，大大提高了藥物的使用效率。布地奈德混懸液是目前最常用的一類局部霧化吸入的糖皮質(zhì)激素劑型，配合霧化吸入使布地奈德混懸液產(chǎn)生振蕩脈沖氣流，霧化的液滴比噴霧顆粒能更有效地靶向分布于竇口鼻道復(fù)合體和鼻竇，增強(qiáng)鼻竇通氣且停留時間較鼻噴延長3～4倍，有效加強(qiáng)藥物的沉積，同時布地奈德混懸液可細(xì)化為5～10 μm直徑的氣霧顆粒，進(jìn)一步提高了鼻黏膜吸收效果[26-28]，是一項有效的輔助治療手段。

近年來，一些臨床醫(yī)生開始關(guān)注大劑量糖皮質(zhì)激素局部使用在CRSwNP中的效果。一項雙盲隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，短期布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入可以迅速改善鼻部癥狀，減小息肉大小，并且不會引起明顯的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制,且可以減少CRSwNP患者鼻內(nèi)鏡術(shù)中出血，有利于術(shù)后黏膜的上皮化，可作為鼻息肉術(shù)前的治療選擇之一[29-30]。也有研究認(rèn)為功能性鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后常規(guī)使用布地奈德經(jīng)鼻霧化吸入可以緩解術(shù)后急性炎癥和水腫的反應(yīng)，也可以減少手術(shù)并發(fā)癥[31]。另外研究指出雖然短療程使用霧化的局部糖皮質(zhì)激素（≤2個月）已證明是安全有效的，但長期安全性尚未得到證實，通過鼻竇霧化裝置長期使用局部鼻用布地奈德存在腎上腺抑制和眼壓升高的風(fēng)險，耳鼻咽喉科醫(yī)生應(yīng)考慮定期監(jiān)測此類不良事件[32]。

本研究納入的7篇文獻(xiàn)，因鼻竇霧化組和鼻腔噴霧組藥品使用方式不同，難以使用雙盲法進(jìn)行研究，其中有3篇文章采用了單盲隨機(jī)對照研究。本文系統(tǒng)評價慢性鼻竇炎伴鼻息肉使用糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入后的VAS癥狀評分、內(nèi)鏡Lund-Kennedy評分、晨起血清皮質(zhì)醇水平及不良反應(yīng)等指標(biāo)分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組相較于對照組療效顯著，且短療程糖皮質(zhì)激素經(jīng)鼻霧化吸入治療對下丘腦-垂體-腎上腺軸無明顯抑制作用。

本研究尚有一定的局限性。納入文獻(xiàn)的樣本量較小，影響Meta分析結(jié)論的可信度。部分文獻(xiàn)質(zhì)量評估等級偏低，缺乏高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對照試驗參與?？傮w研究時間較短，更長療程是否會引起垂體-下丘腦-腎上腺素軸的抑制仍不確定。缺乏安慰劑組雙盲對照研究，不能保證研究者與被研究者預(yù)期偏倚不干擾評分結(jié)果。

綜上所述，相較于噴鼻方案，糖皮質(zhì)激素短療程經(jīng)鼻霧化吸入可有效緩解CRSwNP鼻部癥狀，減小息肉體積，且不存在下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，可作為CRSwNP的術(shù)前及術(shù)后的治療選擇之一，長期臨床使用的療效及不良反應(yīng)仍有待進(jìn)一步研究。