維持性血液透析患者認(rèn)知功能異常發(fā)生情況及危險因素分析

陳丹壘 潘旭鳴 樓群琪 方澤鋒 夏虹 葉黎青 馬紅珍

認(rèn)知是人類心理活動的一種，是指個體認(rèn)識和理解事物的心理過程，包括對自己周圍環(huán)境的確定、感知、注意、學(xué)習(xí)和記憶、思維和語言等。認(rèn)知功能由多個認(rèn)知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結(jié)構(gòu)能力、執(zhí)行能力、語言理解和表達(dá)及應(yīng)用等方面[1]。維持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease,ESRD）患者的腎臟替代療法之一，患者因腎功能惡化、長期透析以及相關(guān)并發(fā)癥，認(rèn)知功能異常的發(fā)生率顯著升高[2]。研究顯示，MHD患者認(rèn)知功能異常發(fā)生率為44%～79%[2-4]。MHD患者認(rèn)知功能下降主要表現(xiàn)為注意力不集中、學(xué)習(xí)能力下降、思維及語言混亂、感知能力異常及工作效率下降等，可嚴(yán)重影響患者的精神心理狀態(tài)、營養(yǎng)水平以及對本身疾病的認(rèn)知與相關(guān)治療的依從性，嚴(yán)重時甚至影響患者的預(yù)后[5]。本研究通過測定MHD患者的認(rèn)知功能，評估MHD患者認(rèn)知功能異常的發(fā)生情況，同時通過對患者一般資料、生化指標(biāo)、營養(yǎng)指標(biāo)的監(jiān)測，探討MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1至12月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖濱院區(qū)、下沙院區(qū)血液凈化中心進(jìn)行MHD治療的患者78例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）已行規(guī)律透析3個月以上，3次/周，4 h/次；（3）患者病情穩(wěn)定，血壓、血糖等均控制穩(wěn)定，無嚴(yán)重感染性疾病，無嚴(yán)重肝臟疾病，近期檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤等疾?。唬?）飲食穩(wěn)定，自愿加入本研究并簽署知情同意書；（5）神志清晰，可進(jìn)行基本語言交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）視力及聽力障礙；（2）阿爾茨海默病患者；（3）長期服用精神疾病藥物者；（4）存在腦血管意外病史，腦部外科手術(shù)病史，或具有明確的影響認(rèn)知功能的神經(jīng)精神性疾病史。其中男46例，女32例；年齡（59.3±14.3）歲；中位透析齡35.5（16.0，59.0）個月；合并糖尿病20例，合并高血壓78例。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2017-KL-072-01）。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者的性別、年齡、透析齡、身高、干體重、單室尿素清除率（single pool urea clearance index,spKt/V）、是否合并高血壓、是否合并糖尿病等。收集患者透析前的血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone,PTH）、血清白蛋白、血清前白蛋白、血鈣、血磷、尿素氮、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hb、頭顱MRI等基線資料。

1.2.2 認(rèn)知功能評估 患者認(rèn)知功能評估采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估（Chinese version of Montreal Cognitive Assessment,C-MoCA）量表，包括多項認(rèn)知過程：空間定位能力、記憶力、注意力、執(zhí)行能力、語言能力及計算能力等。C-MoCA量表的測評人員由專業(yè)的精神衛(wèi)生科醫(yī)務(wù)人員擔(dān)任，測評時要求周圍環(huán)境安靜，無其他干擾。C-MoCA的最終評分時結(jié)合患者的教育年限進(jìn)行調(diào)整，即教育年限≤12年患者，在初評分基礎(chǔ)上加1分作為最終評分；教育年限＞12年患者，其初次評分即為最終評分。最終評分＜26分視為認(rèn)知功能異常，≥26分視為認(rèn)知功能正常。

1.2.3 營養(yǎng)指標(biāo)測量 測量患者身高、干體重、上臂肌圍、握力，計算BMI。上臂肌圍測量：測量患者非內(nèi)瘺側(cè)手臂的肱三頭肌皮褶厚度與上臂中圍，上臂肌圍=上臂中圍（cm）-3.14×肱三頭肌皮褶厚度（cm）?；颊呶樟Σ捎脟H通用Jamar握力器進(jìn)行測量，單位為kg。

1.2.4 膳食調(diào)查 使用膳食回顧調(diào)查表，記錄患者3 d內(nèi)所有飲食情況，其中至少包括1 d工作日與1 d休息日。記錄食物的名稱、攝入量。利用開同食譜計算器（北京費斯尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）計算入組患者每日蛋白質(zhì)攝入（dietary protein intake,DPI）和每日能量攝入（dietary energy intake,DEI）情況。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較認(rèn)知功能異常患者與認(rèn)知功能正?；颊咭话阗Y料、生化指標(biāo)、頭顱MRI檢查情況、營養(yǎng)指標(biāo)；（2）單因素與多因素分析影響MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能異?；颊吲c認(rèn)知功能正常患者一般資料、生化指標(biāo)比較 認(rèn)知功能異?；颊?8例（48.7%），認(rèn)知功能正常患者40例（51.3%）。與認(rèn)知功能正常患者相比，認(rèn)知功能異常患者透析齡、血清磷和血尿素氮水平均較低（均P＜0.05），年齡較大（P＜0.05），見表1。

表1 認(rèn)知功能異常患者與認(rèn)知功能正?；颊咭话阗Y料、生化指標(biāo)比較

2.2 認(rèn)知功能異?；颊吲c認(rèn)知功能正?；颊哳^顱MRI情況比較 部分患者因各種原因如體內(nèi)有金屬植入物等存在頭顱MRI檢查禁忌，故并非所有患者均行頭顱MRI檢查。認(rèn)知功能異常患者共28例患者進(jìn)行頭顱MRI檢查，認(rèn)知功能正?；颊吖?2例患者進(jìn)行頭顱MRI檢查。由于采用普通平掃頭顱MRI難以對患者腦部異常區(qū)域進(jìn)行量化評分，故定性比較是否合并缺血灶。認(rèn)知功能異常患者頭顱MRI顯示腦部合并缺血灶比例高于認(rèn)知功能正?；颊撸?2.1%比62.5%，P＜0.05），頭顱MRI顯示未見明顯異常比例低于認(rèn)知功能正常患者（0%比6.3%，P＜0.05）。

2.3 認(rèn)知功能異?；颊吲c認(rèn)知功能正?；颊郀I養(yǎng)指標(biāo)比較 與認(rèn)知功能正?；颊呦啾?，認(rèn)知功能異?；颊呱媳奂?、握力、前白蛋白水平、DPI、DEI均較低（均P＜0.05），BMI無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 認(rèn)知功能異?；颊吲c認(rèn)知功能正常患者營養(yǎng)指標(biāo)比較

2.4 MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的危險因素分析單因素logistic回歸分析顯示：血清磷、上臂肌圍、握力、前白蛋白、DPI、DEI、尿素氮與MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常有關(guān)（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示：低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的獨立危險因素（均P＜0.05），見表3。

表3 MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的影響因素分析

3 討論

本研究為單中心、橫斷面的隊列研究，研究顯示MHD患者認(rèn)知功能異常的患病率為48.7%，既往國內(nèi)外研究提示MHD患者認(rèn)知功能異常的患病率在44%～79%左右[2-3]。由此可見，認(rèn)知功能異常在MHD患者中發(fā)病率高。

本次研究患者的基礎(chǔ)疾病分析中，其中20例患者合并糖尿病，78例患者合并高血壓，所有入組患者血壓、血糖等基本指標(biāo)均控制達(dá)標(biāo)。針對MHD患者合并糖尿病的分析中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能異常組患者合并糖尿病比例（31.6%）較認(rèn)知功能正常組（20.0%）高，提示合并糖尿病對MHD患者發(fā)生認(rèn)知異常存在潛在風(fēng)險，但可能由于MHD患者患有糖尿病的時程不一，透析年限時間不一，樣本量偏小等原因，結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義，今后可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，如采取傾向評分匹配等方法進(jìn)行進(jìn)一步臨床設(shè)計與研究。

本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常的獨立相關(guān)因素。上臂肌圍、DEI及前白蛋白水平均為營養(yǎng)狀況相關(guān)指標(biāo)，低水平的上臂肌圍、每日能量攝入與前白蛋白提示患者可能出現(xiàn)營養(yǎng)不良[6]。本研究中認(rèn)知功能異常MHD患者雖然上臂肌圍、DEI及前白蛋白水平尚未達(dá)到營養(yǎng)不良的標(biāo)準(zhǔn)，但相較認(rèn)知功能正常MHD患者，上述指標(biāo)顯著偏低。

營養(yǎng)不良是MHD患者常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是MHD患者發(fā)生心血管事件與死亡的危險因素[7-8]。慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）患者的營養(yǎng)不良可以由多種病因引起，臨床上表現(xiàn)為疲勞、乏力、體重減輕、免疫力下降、血清白蛋白水平下降等，但特異度差，且不能反映營養(yǎng)不良的全部發(fā)病機制。CKD患者疾病進(jìn)展中發(fā)生的蛋白代謝異常，尤其是肌肉蛋白質(zhì)合成和分解異常是導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良的重要因素。2008年，國際腎臟病與代謝學(xué)會提出蛋白質(zhì)能量消耗（protein-energy wasting,PEW）的概念，即機體攝入不足、需要增加或營養(yǎng)額外丟失，從而引起體內(nèi)蛋白質(zhì)和能量儲備下降，不能滿足機體的代謝需求，進(jìn)而引起的一種營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，臨床上表現(xiàn)為體重下降、進(jìn)行性骨骼肌消耗和皮下脂肪減少等[9]。營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)被廣泛報道與患者住院不良結(jié)局及全因死亡率相關(guān)[10]。目前仍缺少營養(yǎng)指標(biāo)與MHD患者認(rèn)知功能關(guān)聯(lián)性的研究。在針對阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力與營養(yǎng)狀況的研究中發(fā)現(xiàn)，患者認(rèn)知能力的下降與營養(yǎng)水平的下降顯著相關(guān)，尤其在體重、BMI、小腿圍及三頭肌皮褶厚度等營養(yǎng)指標(biāo)維度上與患者認(rèn)知能力下降具有顯著的相關(guān)性[11]。在針對高齡老年人認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，老年人的小腿圍與其認(rèn)知功能障礙發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[12]。在一項針對老年人群肌肉減少癥與認(rèn)知功能的研究中發(fā)現(xiàn)，老年人認(rèn)知功能的下降與營養(yǎng)狀況及肌肉減少程度具有一定的相關(guān)性，在回歸分析矯正混雜因素后發(fā)現(xiàn)，肌肉減少是老年人認(rèn)知功能下降的獨立危險因素[13]。本研究發(fā)現(xiàn)低上臂肌圍與患者認(rèn)知功能異常顯著相關(guān)，提示營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)在一定程度上影響MHD患者的認(rèn)知功能，需要更進(jìn)一步的臨床、基礎(chǔ)研究探明其中的聯(lián)系。

低水平的每日能量攝入往往代表患者飲食攝入蛋白質(zhì)、脂肪等為身體各項生命活動提供熱量的物質(zhì)過少。有研究發(fā)現(xiàn)，非透析的CKD患者，能量攝入與患者腦氧飽和度變化顯著相關(guān)，能量攝入是影響患者腦氧飽和度的獨立影響因素[14]。而腦氧飽和度的變化與患者認(rèn)知水平的變化密切相關(guān)，腦氧飽和度的下降是CKD非透析患者[15]及血液透析患者[16]認(rèn)知功能下降的獨立危險因素。由此可見MHD患者低能量攝入可能通過影響患者腦氧飽和度從而影響患者的認(rèn)知功能，其中的潛在機制需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗證。

前白蛋白作為MHD患者需要定期監(jiān)測的生化指標(biāo)之一，可反映患者短期營養(yǎng)狀況[17]。美國國家腎臟基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（kidney disease outcomes quality initiative,KDOQI）提出的CKD臨床實踐營養(yǎng)指南推薦定期監(jiān)測CKD患者前白蛋白水平以評估患者的營養(yǎng)狀況[18]。同時，前白蛋白水平除了受機體營養(yǎng)因素影響外，也受各種非營養(yǎng)因素影響，其中影響最大的就是機體炎癥情況。多項研究提示，MHD患者體內(nèi)前白蛋白水平與患者體內(nèi)高敏CRP水平及IL-6水平呈顯著負(fù)相關(guān)[19]。而炎癥反應(yīng)則普遍認(rèn)為與認(rèn)知水平的下降密切相關(guān)[20]。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，前白蛋白又稱為轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白，在阿爾茨海默病中被公認(rèn)具有顯著的神經(jīng)保護(hù)特性，可以作為神經(jīng)退行性疾病的治療靶點之一[21]。在阿爾茨海默病中，前白蛋白被認(rèn)為可能通過依賴于蛋白水解作用減輕大腦中淀粉樣蛋白β肽在海馬神經(jīng)元中的沉積，從而改善患者的認(rèn)知情況，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[22]。那么，前白蛋白是否在血液透析患者認(rèn)知功能變化中起到上述類似的作用也需要進(jìn)一步的研究設(shè)計進(jìn)行探討。

本研究發(fā)現(xiàn)MHD患者中認(rèn)知功能異?；颊咄肝鳊g低于認(rèn)知功能正?；颊?，提示低透析齡MHD患者發(fā)生認(rèn)知功能異常風(fēng)險高，推測可能是由于透析齡短的患者，其進(jìn)入透析時間不長，透析充分性不足，體內(nèi)內(nèi)環(huán)境尚未達(dá)到完全的穩(wěn)態(tài)，透析失衡等并發(fā)癥更容易發(fā)生，從而影響認(rèn)知功能。此外，低透析齡MHD患者在營養(yǎng)攝入、水分控制、干體重達(dá)標(biāo)等方面也缺乏自我管理能力。隨著透析齡的延長，患者建立了個體化的規(guī)律透析方案，自我管理能力逐漸提高，體內(nèi)內(nèi)環(huán)境也逐漸穩(wěn)定，因尿毒癥累積的神經(jīng)毒素被逐漸完全清除，認(rèn)知功能較透析前期相對改善。但是亦有文獻(xiàn)研究指出，針對進(jìn)入規(guī)律MHD的患者進(jìn)行隨訪后發(fā)現(xiàn)，以規(guī)律透析1年為界，透析齡＜1年的患者其認(rèn)知功能較透析前顯著好轉(zhuǎn)，透析齡＞1年后，患者的認(rèn)知功能相對透析1年內(nèi)改善并不明顯[23]，提示透析對患者的認(rèn)知改善在短期內(nèi)較長期更明顯，但是該研究并沒有對患者的年齡結(jié)構(gòu)、基礎(chǔ)疾病等因素進(jìn)行進(jìn)一步的校正。所以，在研究透析齡對MHD患者認(rèn)知功能影響中，需要對MHD患者的各類混雜因素進(jìn)行校正。

本研究關(guān)注MHD患者營養(yǎng)狀況與患者認(rèn)知功能之前的關(guān)系，且納入管理良好的尿毒癥人群，患者透析充分且依從性良好，臨床資料完整。但是本研究也存在著一定的局限性：（1）本研究是單中心、橫斷面研究，樣本量相對偏?。唬?）部分患者缺少頭顱MRI影像學(xué)資料；（3）目前只關(guān)注了營養(yǎng)狀況異常與患者認(rèn)知功能的關(guān)系，缺少營養(yǎng)狀況異常與患者認(rèn)知預(yù)后及生活質(zhì)量以及全因死亡之間的關(guān)系。

綜上所述，MHD患者認(rèn)知功能異常的發(fā)生率較高，低上臂肌圍、低前白蛋白水平和低DEI是MHD患者認(rèn)知功能異常發(fā)生的獨立危險因素。這提示MHD患者營養(yǎng)狀況與患者認(rèn)知功能有關(guān)，也給MHD患者的管理與生活宣教帶來新的方向，即積極改善患者的營養(yǎng)水平，降低營養(yǎng)不良發(fā)生率，增加DEI，加強飲食宣教可能有助于改善MHD患者的認(rèn)知水平和不良預(yù)后。