《心房顫動(dòng)患者使用新型口服抗凝藥：亞太心臟病學(xué)會(huì)血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)管理策略共識(shí)建議》解讀

齊書英

由于老年人口比例較大，亞太地區(qū)的心房顫動(dòng)（房顫）疾病負(fù)擔(dān)比世界其他地區(qū)更重。預(yù)計(jì)至2050年，亞太地區(qū)房顫患者約7200萬(wàn)。直接口服抗凝劑（DOACs），又稱新型口服抗凝藥（NOAC）、非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥，用于預(yù)防房顫患者的血栓栓塞事件，已成為維生素K拮抗劑（VKA）的有效替代藥物。針對(duì)目前亞洲房顫患者抗凝不足的現(xiàn)狀，基于亞太地區(qū)房顫患者的現(xiàn)有研究證據(jù)，近日，亞洲太平洋心臟病學(xué)會(huì)（APSC）發(fā)表了此共識(shí)，提出17條建議以指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)亞洲房顫患者的管理。本共識(shí)的每條建議推薦級(jí)別分別是高、中、低和很低，并列出不編寫專家的支持率。

1 房顫患者使用直接口服抗凝劑的指征（圖1）

圖1 房顫患者使用DOAC的適應(yīng)證和禁忌證

可使用CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)水平：低，95%同意，5%反對(duì)）。

卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是房顫管理的重要組成部分，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種臨床、解剖和生化因素與房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。然而對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，CHA2DS2-VASc評(píng)分是簡(jiǎn)單、可靠、被廣泛接受、更實(shí)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法。幾乎一半最初卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者（CHA2DS2-VASc=0或1）在平均隨訪4年后不再是低風(fēng)險(xiǎn)患者，每年約有12%的低風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的CHA2DS2-VASc評(píng)分會(huì)增加。因此，臨床醫(yī)生需了解CHA2DS2-VASc各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化情況。血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)都是可改變的，在改變治療策略前應(yīng)重新評(píng)估。

建議4：對(duì)于亞洲房顫患者，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥1分，或CHA2DS2-VASc評(píng)分男性≥1分、女性≥2分，推薦使用DOAC（證據(jù)水平：中，90%同意，5%中立，5%反對(duì)）。在梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）患者中，房顫與較高的血栓栓塞發(fā)生率相關(guān)。盡管沒(méi)有專門的RCT，但越來(lái)越多觀察性研究表明，DOAC在這類房顫患者中可能是安全和有效的。HCM患者的房顫與射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）相關(guān)的房顫有很多相似之處，而在后者中DOAC不劣于維生素K拮抗劑（VKA）。此外，DOAC在其他高風(fēng)險(xiǎn)亞組（如CHA2DS2-VASc評(píng)分高的患者）也顯示出比VKA更好的療效。因此，HCM是NOAC的適應(yīng)證，CHA2DS2-VASc/CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的肥厚型心肌病患者仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療。

建議5：老年患者也應(yīng)接受抗凝治療以預(yù)防卒中，推薦使用DOAC優(yōu)于華法林（證據(jù)水平：高，100%同意）。

多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究和亞洲房顫患者的抗凝治療研究均表明，DOAC治療在老年人群中保持了有效性和安全性。由于卒中和主要出血風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，與華法林相比，DOAC治療在老年人群中可能會(huì)產(chǎn)生更大的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)減少和更大的凈臨床效益。一項(xiàng)日本進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，入選了80歲以上的房顫患者，發(fā)現(xiàn)小劑量依度沙班（15 mg/d）與安慰劑相比，體循環(huán)栓塞事件明顯減少（P＜0.001），同時(shí)發(fā)現(xiàn)依度沙班組胃腸出血也有增加。然而，在缺乏令人信服的臨床數(shù)據(jù)的情況下，應(yīng)使用推薦劑量的DOACs。

建議6：阿司匹林或其他抗血小板藥物不應(yīng)用于房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)管理（證據(jù)水平：中，100%同意）。

目前的證據(jù)并不支持使用阿司匹林和其他抗血小板藥物來(lái)預(yù)防房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析（n=13 000）表明，劑量調(diào)整的華法林在降低房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)方面比抗血小板治療更有效。對(duì)于75歲以上的房顫患者，華法林在預(yù)防體循

建議1：對(duì)于符合DOAC使用指征的房顫患者，推薦使用DOAC優(yōu)于華法林（證據(jù)水平：高，100%同意）。多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究（RE-LY，ROCKET-AF，ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI48等）和系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持上述推薦。

建議2：DOAC可用于無(wú)中-重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣的瓣膜病患者（證據(jù)水平：高，100%同意）。對(duì)于中、重度二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣的瓣膜病患者，相關(guān)的臨床試驗(yàn)將其排除在外，因此并沒(méi)有充分的證據(jù)支持或不支持DOAC用于該人群。目前，這些患者使用華法林抗凝仍是標(biāo)準(zhǔn)治療。

建議3：CHA2DS2-VASc評(píng)分已得到充分驗(yàn)證，臨床上環(huán)栓塞方面也優(yōu)于阿司匹林，且不增加大出血率。

2 直接口服抗凝劑的劑量方案

建議7：應(yīng)使用經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的劑量和/或各國(guó)指南或管理標(biāo)準(zhǔn)推薦的劑量，例如，DOAC不應(yīng)不恰當(dāng)?shù)販p量（證據(jù)水平：低，100%同意）。

與使用適當(dāng)劑量的患者相比，劑量不足的患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)升高。一項(xiàng)針對(duì)15 000例使用DOAC治療的房顫患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，13.3%沒(méi)有減量指征的患者存在潛在的劑量不足。該研究還發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班劑量不足與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加4倍有關(guān)，但在主要出血風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著差異。在亞洲的一些現(xiàn)實(shí)世界的研究也報(bào)告了更高的劑量不足率（27%～36%），劑量不足的患者有更高的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

臨床醫(yī)生還應(yīng)注意DOAC與其他藥物的潛在相互作用，包括中藥/草藥，尤其是調(diào)節(jié)CYP3A4和P-糖蛋白活性的藥物。丹參、當(dāng)歸、生姜、銀杏、甘草和姜黃可能導(dǎo)致使用DOAC的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

建議8：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可用于重度腎功能損傷CrCl 15～29（mi/min），但需適當(dāng)調(diào)整劑量（證據(jù)水平：低，90%同意，5%中立，5%反對(duì)）。在CrCl 30～59 ml/min的患者中，DOAC相對(duì)于華法林的安全性和有效性與腎功能正常的患者一致。所有DOAC均可用于CrCl≥30 ml/min的亞洲患者。CrCl 30～50 ml/min的患者，建議達(dá)比加群用量為110 mg bid。

根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究和腎臟排泄特征，F(xiàn)Xa抑制劑在歐洲已被批準(zhǔn)用于CrCl 15～29 ml/min的房顫患者。本共識(shí)建議，對(duì)于CrCl 15～29 ml/min的患者，可考慮減量使用利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

此外，建議使用Cockcroft-Gault（CG）公式計(jì)算CrCl。

建議9：利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的終末期腎病患者（證據(jù)水平極低，64%同意，27%中立，9%反對(duì)）。

藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，血液透析對(duì)FXa抑制劑的清除沒(méi)有顯著影響。最近的注冊(cè)研究也表明，與華法林相比，接受血液透析的終末期腎?。‥SRD）的房顫患者應(yīng)用利伐沙班和阿哌沙班的出血事件明顯減少，但血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)卻沒(méi)有顯著降低。然而，這些研究并沒(méi)有明確說(shuō)明口服抗凝藥物的治療時(shí)間和華法林治療劑量是否在治療范圍之內(nèi)。RENALAF試驗(yàn)比較了血液透析的ESRD患者使用的阿哌沙班和華法林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出血率和卒中率不確定而終止研究。

盡管目前缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，但藥代動(dòng)力學(xué)研究和現(xiàn)實(shí)世界的證據(jù)表明，利伐沙班和阿哌沙班可用于血液透析的患者。相反，臨床和觀察數(shù)據(jù)缺乏這些患者使用依度沙班的證據(jù)。雖然血液透析的終末期腎病患者應(yīng)用依度沙班的藥代動(dòng)力學(xué)特征與其他FXa抑制劑相似，但FDA不推薦依度沙班用于CrCl＜15 ml/min的患者。如果有進(jìn)一步的證據(jù)出現(xiàn)這一立場(chǎng)可能會(huì)改變，來(lái)自正在進(jìn)行的AXADIA研究（NCT02933697）也許會(huì)提供進(jìn)一步的證據(jù)。

3 房顫合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）/經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者的抗栓治療（圖2）

圖2 ACS/PCI合并房顫患者的抗血栓治療

建議10：對(duì)于接受PCI的患者，推薦DOAC+阿司匹林+P2Y12抑制劑三聯(lián)抗栓方案，最長(zhǎng)1個(gè)月（盡可能縮短療程），予以DOAC+P2Y12抑制劑雙聯(lián)抗栓方案，最長(zhǎng)12個(gè)月，之后予以DOAC單藥維持治療（證據(jù)水平高，95%同意，5%中立）。對(duì)于沒(méi)接受PCI的急性冠脈綜合征合并房顫患者，早期給予雙聯(lián)抗栓治療（DOAC+P2Y12抑制劑）是合理的。

4項(xiàng)針對(duì)接受PCI和/或同時(shí)伴隨急性冠狀動(dòng)脈綜合征的房顫患者的隨機(jī)對(duì)照研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療（劑量調(diào)整的華法林加雙抗血小板治療）相比，DOACs+P2Y12抑制劑導(dǎo)致較低的大出血率或臨床相關(guān)出血率。在AUGUSTUS試驗(yàn)中，服用阿司匹林的患者中16.1%出現(xiàn)了明顯出血，而服用阿司匹林匹配的安慰劑的患者中只有9%出現(xiàn)了明顯的出血（P＜0.001），雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但安慰劑治療組的支架血栓形成率幾乎是阿司匹林治療組的兩倍。在ENTRUSTAFPCI試驗(yàn)中，依度沙班+P2Y12抑制劑組的支架血栓形成率也高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療組，但這些研究并未發(fā)現(xiàn)兩組之間支架血栓形成率有顯著差異。

薈萃分析顯示，和三聯(lián)抗栓治療相比，早期雙聯(lián)治療顯著增加了支架血栓形成率，這不支持在亞洲房顫患者PCI后立即使用雙聯(lián)治療。本共識(shí)建議房顫患者接受PCI后進(jìn)行短期三聯(lián)治療，最長(zhǎng)可達(dá)1個(gè)月（盡可能短）；三聯(lián)治療的持續(xù)時(shí)間可根據(jù)血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)整，然后過(guò)渡到雙聯(lián)治療。與其他指南一致，建議雙聯(lián)治療至12個(gè)月（圖2），12個(gè)月后進(jìn)行DOAC單一治療。

建議11：根據(jù)患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)，可延長(zhǎng)或縮短三聯(lián)抗栓方案的療程（證據(jù)水平極低，100%同意）。

4 華法林和直接口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換

建議12：從華法林轉(zhuǎn)換為DOAC，若國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＜2，可在當(dāng)天開(kāi)始使用DOAC；若INR 2～3，第2 d開(kāi)始使用DOAC；若INR＞3，在決定換用DOAC前，應(yīng)由臨床醫(yī)生決定適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間重新檢測(cè)INR（證據(jù)水平極低，90%同意，10%中立）。

INR＞3的患者主要出血風(fēng)險(xiǎn)是INR=2～3時(shí)的兩倍，而INR＜2的患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)至少增加兩倍。由于DOACs起效快，半衰期短，INR＜2者可在當(dāng)天起使用DOAC；若INR 2～3，第2 d開(kāi)始使用DOAC；若INR＞3，等待INR達(dá)到安全范圍后再啟用DOAC。

建議13：從DOAC轉(zhuǎn)換為華法林，應(yīng)在患者使用DOAC期間開(kāi)始使用華法林。一旦INR＞2（INR目標(biāo)值為2～3），就可停用DOAC。停用DOAC后1～2 d，應(yīng)重新檢測(cè)INR（證據(jù)水平極低，95%同意，5%中立）。

維生素K拮抗劑起效緩慢，INR達(dá)到治療范圍可能需要數(shù)天時(shí)間。因此，應(yīng)同時(shí)使用DOAC和維生素K拮抗劑，直到INR處于適當(dāng)?shù)闹委煼秶鷥?nèi)。體內(nèi)存在的DOAC也可能影響INR檢測(cè)的準(zhǔn)確性。根據(jù)患者的腎功能，應(yīng)在停用DOAC后1～2 d重新評(píng)估INR，以確定僅使用維生素K拮抗劑時(shí)的INR水平并確保充分抗凝。

5 圍術(shù)期管理

建議14：房顫患者在外科手術(shù)時(shí)，應(yīng)避免不必要或長(zhǎng)時(shí)間中斷DOAC治療（證據(jù)水平中等，100%同意）。

應(yīng)避免不必要地長(zhǎng)時(shí)間中斷DOAC，因?yàn)橹袛郉OAC使血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加約20倍。在決定停止或重新開(kāi)始使用DOAC時(shí)，應(yīng)考慮患者的特征，包括年齡、腎功能、出血史和伴隨用藥情況。應(yīng)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，低出血風(fēng)險(xiǎn)患者的手術(shù)包括以下情況：非心臟手術(shù)如口腔治療、白內(nèi)障或青光眼手術(shù)、無(wú)需活檢或切除的內(nèi)窺鏡手術(shù)、淺表手術(shù)如膿腫切開(kāi)、皮膚小切口；心臟手術(shù)包括橈動(dòng)脈途徑冠脈造影、電生理檢查及射頻消融治療、左側(cè)消融如房顫或室速。出血中風(fēng)險(xiǎn)的非心臟手術(shù)包括需要活檢的內(nèi)窺鏡手術(shù)、前列腺或者膀胱手術(shù)；出血中風(fēng)險(xiǎn)的心臟手術(shù)包括心臟起搏器植入術(shù)（除非解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜如先天性心臟?。?、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)。高出血風(fēng)險(xiǎn)的非心臟手術(shù)包括大血管手術(shù)如主動(dòng)脈瘤修復(fù)、骨科大手術(shù)如髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或髖關(guān)節(jié)骨折修復(fù)術(shù)、其他主要癌癥或重建/腹腔手術(shù)/胸腔手術(shù)、脊髓/硬膜外麻醉、肝腎活檢等；高出血風(fēng)險(xiǎn)的心臟手術(shù)包括心臟大手術(shù)如冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、瓣膜置換或修復(fù)術(shù)。建議低出血風(fēng)險(xiǎn)患者圍術(shù)期繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療，術(shù)前停用一次抗凝藥物或在藥物谷濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)；出血中風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)服用藥物和腎功能決定抗凝藥物停用策略，服用達(dá)比加群酯如CrCl＞50 ml/min術(shù)前1 d停用、CrCl 31～50 ml/min者提前3 d停用；服用FXa抑制劑者如CrCl＞30 ml/min術(shù)前1 d停用、CrCl 15～30 ml/min術(shù)前2 d停用，術(shù)后保證無(wú)出血情況下第2 d恢復(fù)DOAC口服。

建議15：不建議胃腸外抗凝與DOAC治療重疊（證據(jù)水平極低，100%同意）。

6 使用直接口服抗凝劑時(shí)出血的處理（圖3）

圖3 不同腎功能患者DOAC劑量的調(diào)整

建議16：應(yīng)制定機(jī)構(gòu)特定的政策來(lái)管理出血事件，將重點(diǎn)放在可用的（促）止血藥物上，因?yàn)橹苯幽孓D(zhuǎn)劑還未被廣泛使用（證據(jù)水平極低，100%同意）。

口服DOACs不可避免地增加出血風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生可參考HAS-BLED評(píng)分來(lái)識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)并糾正出血危險(xiǎn)因素，例如將高血壓控制不佳、服用華法林患者INR不穩(wěn)定、過(guò)量酒精攝入以及聯(lián)合使用抗血小板治療或非甾體類抗炎藥物。管理這些可改變的危險(xiǎn)因素，可以進(jìn)一步降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

DOAC治療患者的出血管理策略取決于出血嚴(yán)重程度和個(gè)體因素，如最后一次服用DOAC的時(shí)間。

新鮮冰凍血漿（FFP）可考慮用于大出血并發(fā)癥的容量擴(kuò)張，但FFP不會(huì)逆轉(zhuǎn)DOAC抗凝作用。可考慮使用特異性逆轉(zhuǎn)劑拮抗DOAC的抗凝作用。使用達(dá)比加群出血時(shí)，可使用依達(dá)賽珠單抗，后者是一種單克隆抗體，靜脈注射依達(dá)賽珠單抗與達(dá)比加群的親和力是達(dá)比加群與凝血酶親和力的350倍，靜脈注射依達(dá)賽珠單抗后幾分鐘內(nèi)可逆轉(zhuǎn)其抗凝血作用。靜脈使用andexanet alfa可逆轉(zhuǎn)Xa拮抗劑的抗凝作用。

在沒(méi)有直接逆轉(zhuǎn)劑的情況下，觀察性研究的數(shù)據(jù)表明，凝血因子如活化的凝血酶原復(fù)合物濃縮物（aPCC）可用于在DOAC期間出現(xiàn)危及生命的出血患者，以實(shí)現(xiàn)止血（圖4）。

圖4 DOAC出血的處理策略

7 房顫患者出血后管理

建議17：發(fā)生大出血后，應(yīng)在糾正出血原因后重新啟用DOAC。如果未找到出血原因，應(yīng)由多學(xué)科達(dá)到共識(shí)，制定個(gè)體化的抗凝策略（證據(jù)水平低，100%同意）。

發(fā)生大出血事件（如顱內(nèi)出血，消化道出血或跌倒/創(chuàng)傷）后是否重新開(kāi)始DOAC治療，是一個(gè)兩難選擇的問(wèn)題。與沒(méi)有服用抗凝劑的患者相比，在出血后恢復(fù)抗凝治療的患者可以降低系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率，而不增加復(fù)發(fā)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。雖然抗凝劑禁用于有自發(fā)性顱腦出血病史的患者，但專家小組建議，如果出血原因（如控制不佳的高血壓）已被逆轉(zhuǎn)，應(yīng)重新應(yīng)用DOAC治療（圖5）。在大出血事件后重新啟用DOAC的時(shí)間和使用劑量，尚缺乏證據(jù)，應(yīng)由多學(xué)科討論后確定。

圖5 大出血患者的管理策略