射頻消融術(shù)聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧化療方案治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效

邱曉莉，劉清梅，朱龑

（鐘祥市人民醫(yī)院腫瘤一科，湖北 鐘祥 431900）

目前，結(jié)直腸癌是國內(nèi)常見腫瘤中發(fā)病率較高的腫瘤之一。作為消化道惡性腫瘤，常見轉(zhuǎn)移器官為肝臟，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)，已發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移情況，且晚期結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～55%[1]。臨床治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者主要采用綜合治療方案，但臨床療效不理想，未治療患者的中位總生存期為5～10 個(gè)月，且僅獲得7.8%的5 年生存率[2]。近年來，隨著微創(chuàng)射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）的不斷發(fā)展和進(jìn)步，局部微創(chuàng)治療取得重大突破?；诖耍狙芯窟x取本院收治的46 例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，旨在探討采取RFA聯(lián)合奧沙利鉑與替吉奧（oxaliplatin and teggio，SOX）治療的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年2 月至2020 年2 月本院收治的46 例結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，依照治療方法不同分為聯(lián)合治療組（n=22）和單純化療組（n=24）。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均通過病理學(xué)檢查明確診斷，經(jīng)上腹增強(qiáng)CT 及腹部超聲等檢查明確診斷為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移；年齡≥18歲；患者及均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。；預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；功能狀態(tài)評分≥80 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究用藥過敏者；伴有血液系統(tǒng)或精神系統(tǒng)疾病者；入組前接受化療或放療者；存在其他部位惡性腫瘤者。

1.3 方法 聯(lián)合治療組給予RFA聯(lián)合SOX化療方案治療，具體如下：依照患者實(shí)際情況（病灶數(shù)量、耐受程度、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等）合理選擇RFA 次數(shù)，①RFA治療方式，選取美國威力Cool-tip?冷循環(huán)射頻消融系統(tǒng)進(jìn)行治療，患者保持仰臥位或斜仰臥位，均于術(shù)前行肌肉注射嗎啡（青海制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010317，規(guī)格：1 ml∶30 mg）及地西泮（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022683，規(guī)格：10 mg∶2 ml×10 支），將自制的柵形定位器貼于穿刺部位；通過CT 平掃，明確穿刺點(diǎn)及進(jìn)針方向，予以常規(guī)消毒，給予5 ml 的2%利多卡因（山西晉新雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H11022295，規(guī)格：5 ml∶0.1 g）局部麻醉，皮膚處采用20 ml 注射器針頭刺破，連接好單級冷循環(huán)射頻針和射頻發(fā)生器后，在肝臟腫瘤內(nèi)部緩慢刺入射頻針；再一次實(shí)施CT 平掃，明確進(jìn)針部位，以腫瘤的數(shù)目和大小作為基礎(chǔ)依據(jù)，確定科學(xué)合理的進(jìn)針方案；成功穿刺后，控制治療時(shí)間在10～15 min，功率由小功率緩慢增加至100 W 左右，同時(shí)消融范圍涵蓋肝內(nèi)瘤旁組織（0.5～1.0 cm）；射頻結(jié)束后，及時(shí)展開CT 平掃，觀察并了解病灶消融實(shí)際狀態(tài)，手術(shù)期間給予給心電監(jiān)護(hù)和吸氧治療。②行RFA 治療后7 d，行SOX 化療，即奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050962，規(guī)格：100 ml∶0.1 g）+替吉奧（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg、奧替拉西鉀19.6 mg）化療，第1 天給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注3 h；替吉奧口服80 mg/m2，分2 次餐后服用，連續(xù)用藥2 周后停藥1 周，21 d 為1 個(gè)周期，每2 個(gè)周期進(jìn)行1 次臨床療效評價(jià)。疾病進(jìn)展或?qū)嵤? 個(gè)周期的化療為化療方案的停止指征。如果存在疾病進(jìn)展而退出本研究的情況，適當(dāng)更換化療方案，有條件患者，可采取靶向治療方式。同時(shí)，定期復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)，且實(shí)施化療過程中，均予以患者保肝等積極對癥治療。單純化療組僅實(shí)施SOX 治療，用藥方法及劑量同聯(lián)合治療組。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效（化療效果及疾病控制情況）、生存狀態(tài)、不良反應(yīng)及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。①臨床療效，遵循實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[3]，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和進(jìn)展（progressive disease，PD）4 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，CR，所有靶病灶均消失，且無新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；PR，靶病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4周；PD，出現(xiàn)新病灶，或者靶病灶最大徑之和增加≥20%；SD，靶病灶最大徑之和減少未達(dá)到PR，或增加未達(dá)到PD；有效率（response rate，RR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD；②生存狀態(tài)，化療后隨訪3年，比較兩組1、2、3年生存率。③不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括發(fā)熱、術(shù)后疼痛、胸腔積液。④毒副反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、周圍神經(jīng)炎、手足綜合征、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、腹瀉，根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Intitute-Common Terminology Cnteria，NCI-CTC）3.0標(biāo)準(zhǔn)評估化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況[4]，共包括1～4級4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Z檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合治療組RR、DCR分別為72.73%、90.91%，均明顯高于單純化療組的41.67%、58.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組生存狀態(tài)比較 聯(lián)合治療組1、2、3 年生存率均高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存狀態(tài)比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

結(jié)直腸癌治療期間，肝轉(zhuǎn)移后治療難度增加，也是導(dǎo)致患者死亡的重要因素之一[5]。相關(guān)資料顯示，未采取相關(guān)治療的肝轉(zhuǎn)移患者，僅有6.9個(gè)月的中位生存期[6-7]。對于轉(zhuǎn)移性肝癌，手術(shù)是首選治療方案，但因肝內(nèi)多發(fā)病灶，肝臟儲備功能較差，易出現(xiàn)不同的嚴(yán)重內(nèi)科疾病，且僅30%的患者能耐受手術(shù)治療，其中，也有75%的患者手術(shù)治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[8-9]，因此，手術(shù)治療存在不同程度的限制。近年來，因RFA 作為治療肝臟腫瘤的新型方案，具備良好的安全性及有效性，在治療肝轉(zhuǎn)移癌中應(yīng)用甚廣。其治療基本原理為，充分利用射頻電流，實(shí)現(xiàn)高速震蕩癌組織內(nèi)正負(fù)離子，經(jīng)過摩擦產(chǎn)生熱量，在達(dá)到80～100 ℃的靶溫度時(shí)，會產(chǎn)生相關(guān)反應(yīng)現(xiàn)象。將細(xì)胞直接殺死。當(dāng)消融區(qū)域的溫度為60～100 ℃時(shí)，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)性質(zhì)會發(fā)生變化，進(jìn)而破壞膜類物質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)消融區(qū)域的溫度為42～60 ℃，會使細(xì)胞發(fā)生程序性死亡，形成反應(yīng)帶。被消融腫瘤周圍的血管組織凝固壞死后，不會再向腫瘤供血，最終產(chǎn)生反應(yīng)帶，進(jìn)而避免腫瘤細(xì)胞的血行播散；RFA能降低壞死組織殘余腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，有效抑制腫瘤的血管生成，最終減少腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)現(xiàn)象。近年來，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)不斷積累，醫(yī)療技術(shù)水平不斷提升，使RFA 儀器不斷升級，RFA 對于不能實(shí)施手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移瘤，可獲得到與手術(shù)切除相近的5年生存率[10-11]。

全身化療是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移一種關(guān)鍵手段。既往臨床采取全身化療方案已顯著提升結(jié)直腸癌的治療反應(yīng)率、總體生存率。無手術(shù)治療指征的患者，實(shí)施單純化療后，能獲得5.6個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期及34%的短期客觀反應(yīng)率[12]。治療期間，很多肝轉(zhuǎn)移患者由于不適合手術(shù)治療方案，而實(shí)施全身化療方案，但因根治性效果較差，患者長期生存效果不佳。目前，公認(rèn)的結(jié)直腸癌化療方案是亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑（folinic acid,fluorouracil and oxaliplatin，F(xiàn)OLFOX）及亞葉酸、氟尿嘧啶和依立替康（folinic acid,fluorouracil and irinotecan，F(xiàn)OLFIRI）。替吉奧作為第四代氟尿嘧啶衍生物類口服抗癌劑，涵蓋了替加氟、奧替拉西鉀及吉美嘧啶成分，具有12 h 的半衰期[13]。替吉奧存在良好口服生物利用度，代謝后，于血內(nèi)部形成氟尿嘧啶，具有較長的有效時(shí)間，能發(fā)揮與氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注近乎一致的治療效果[14]。在服用奧替拉西鉀后，可在胃腸道部位選擇性的作用于乳清磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，有效抑制氟尿嘧啶磷酸化現(xiàn)象，并且顯著減輕由于氟尿嘧啶所致的胃腸道毒副反應(yīng)情況。此外，替吉奧用藥相對便捷，可有效縮短患者住院時(shí)間，毒副反應(yīng)相對較少，可適用于年老體弱患者中。

相關(guān)研究結(jié)果表明，RFA 聯(lián)合化療方案存在理想的協(xié)同效果[15-16]?；熐埃琑FA 能有效減輕腫瘤負(fù)荷，進(jìn)而充分發(fā)揮化療作用。而單純RFA在治療較多數(shù)量或較大病灶的轉(zhuǎn)移瘤中，治療效果欠佳，但是通過聯(lián)合化療，能顯著消滅RFA 術(shù)后殘留病灶。如果患者合并腹腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，則RFA僅對肝內(nèi)病灶產(chǎn)生效果，而實(shí)施聯(lián)合化療方式，能有效治療轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的情況。如果患者存在較大的消融范圍、消融位置難度較大，RFA 重復(fù)性應(yīng)用時(shí)可實(shí)現(xiàn)完全消融的有效舉措。如果為再發(fā)癌灶，展開重復(fù)性的RFA，也能獲取確定性治療成效[17-18]。近年來，SOX 方案成為晚期結(jié)直腸癌的新型化療舉措，廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療中。但SOX 方案聯(lián)合RFA 治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組RR、DCR均高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組1、2、3 年生存率均高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示RFA 聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案化療效果及疾病控制效果更好，且1、2和3年生存率更高。

作為一種微創(chuàng)治療方案，RFA 治療很少出現(xiàn)死亡情況。于RFA 術(shù)期間及術(shù)后，患者通常產(chǎn)生消融區(qū)域輕度或中度鈍痛現(xiàn)象，采取對癥治療,多數(shù)在7 d 內(nèi)可消失。發(fā)熱、局部的疼痛為RFA 消融的重要并發(fā)癥表現(xiàn)，多數(shù)患者＜38 ℃，持續(xù)2 d 左右，通常無需特殊性處理，可自行恢復(fù)；術(shù)后疼痛持續(xù)時(shí)間在1～2 d，且以輕度為主，無局部感染或其他器官功能衰竭現(xiàn)象。針對通過胸腔者，會產(chǎn)生肺部損傷現(xiàn)象，但是不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，通常具有自限性。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示RFA聯(lián)合奧沙利鉑+替吉奧化療方案未增加不良反應(yīng)的及毒副反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施RFA聯(lián)合SOX化療方案治療，能發(fā)揮良好的治療有效性，有效控制疾病進(jìn)展，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。