嬰兒血管瘤的研究進展

范琴，王樹堅，李娜，黎毅，姚艷

（曲靖市婦幼保健院，云南 曲靖 655000）

嬰兒期血管良性腫瘤分為嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）、先天性血管瘤（congenital hemangioma，CH）、分葉狀毛細(xì)血管瘤（lobular capillary hemangioma，LCH）等類型，其中以IH最常見，IH在出生時或出生后不久出現(xiàn)臨床癥狀。國外報道IH發(fā)病率4%～5%，國內(nèi)發(fā)病率略低于國外。國外研究[1]發(fā)現(xiàn)IH的發(fā)生率為2.6%，另一項研究對594例＜9個月的嬰兒進行隨訪研究[2-3]發(fā)現(xiàn)，IH發(fā)病率為4.5%。MULLIKEN等[4]在1982年根據(jù)病變的細(xì)胞生物學(xué)和自然史對血管瘤分類，將血管類型的胎記分為血管瘤和血管畸形。2018年國際血管瘤和脈管畸形研究學(xué)會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）[5]將IH分為單發(fā)型、多發(fā)型、節(jié)段型、中間型4種類型。其臨床分類又分為淺表性、深在性、混合性（淺表性+深在性）、網(wǎng)狀性/頓挫性/微增生性和其他。傳統(tǒng)意義認(rèn)為，IH可最終消退，這種保守療法導(dǎo)致許多并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生，如毀容、潰瘍、視力喪失及氣道受損等。病灶每增長1 cm2就會增加4%的治療需求，同時，也會有5%并發(fā)癥的風(fēng)險發(fā)生[6]。IH患兒從1～10歲，每年瘤體平均會有10%的增生。國外研究[7]表明，患兒3.5歲以前瘤體達(dá)到最大增生程度，因此，應(yīng)在患兒3.5歲前干預(yù)。經(jīng)過治療后的血管瘤不會導(dǎo)致皮膚異常，如皮膚萎縮、變色等，而未經(jīng)治療的血管瘤患兒中有≥50%會產(chǎn)生瘢痕、萎縮、增生、變色和毛細(xì)血管擴張等[8]。臨床中，IH的準(zhǔn)確分型、分類，并發(fā)癥的控制對其治療方案的選擇、預(yù)后具有重要意義，可有效避免出現(xiàn)嚴(yán)重或永久性的后遺癥。目前，國際上對IH嚴(yán)重程度的評分標(biāo)準(zhǔn)主要有血管瘤嚴(yán)重性量表（the hemangioma severity scale，HSS）和血管瘤活動評分表（hemangioma activity score，HAS）兩種。HAS在評估治療效果方面更具有優(yōu)勢和專業(yè)性[9]。目前，IH發(fā)生的確切機制尚不明確，國內(nèi)外統(tǒng)一認(rèn)為，血管內(nèi)皮生長因子的異常增殖是IH發(fā)生的主要原因[10]。有研究顯示，IH與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensinsystem，RAS）可能存在關(guān)系[11]。目前可供選擇的治療方式較多，臨床醫(yī)生需根據(jù)病情制訂個體化治療方案。

1 β受體阻滯劑

1.1 系統(tǒng)β受體阻滯劑 2008年LéAUTé-LABRèZE等[12]最先在全世界報道口服普萘洛爾治療血管瘤的研究，普萘洛爾治療IH開始應(yīng)用于臨床，該治療方法迅速普及到世界各地。普萘洛爾治療血管瘤的完整機制尚不明確，目前公認(rèn)其主要通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子的促血管生成信號來阻止IH的生長，在藥物作用后期會加速異常細(xì)胞的凋亡。普萘洛爾治療嬰兒血管瘤在2014年3月已獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，但該藥也存在禁忌證，如心源性休克、慢性竇性心動過緩、慢性低血壓、二級或三級心臟傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、反應(yīng)性氣道疾病史、年齡在5周內(nèi)的早產(chǎn)兒等。因此，臨床建議普萘洛爾初始口服劑量為每天0.5～1 mg/kg，分2～3次口服。劑量可以在2周內(nèi)逐漸增加至每天0.5 mg/kg，最終達(dá)到每天2 mg/kg的目標(biāo)劑量。普萘洛爾的療效好，總體安全性高且不良耐受性風(fēng)險低。全身性應(yīng)用普萘洛爾治療最常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、腹瀉、煩躁、四肢發(fā)冷、皮疹等，不常見的不良反應(yīng)包括支氣管痙攣、低血糖、情緒障礙、心動過緩和低血壓。但有時也需警惕該藥的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)。國外大量研究報道，患兒口服普萘洛爾可引起較為嚴(yán)重的罕見并發(fā)癥[13-15]，即高血鉀，血鉀含量最高可達(dá)7.3 mmol/L，此類患兒改為阿替洛爾治療，以防高血鉀的產(chǎn)生。截至目前，尚無指南建議對嬰兒血管瘤患者口服普萘洛爾后應(yīng)進行血清鉀水平檢查，但有學(xué)者建議提高對潛在嚴(yán)重不良事件的認(rèn)識，并提醒皮膚科醫(yī)生注意該情況[16]。由于高鉀血癥的無癥狀性質(zhì)及其可能造成嚴(yán)重后遺癥，需要進行前瞻性研究證實，其實際患病率和相關(guān)的危險因素。此外，口服普萘洛爾部分患兒停藥后會出現(xiàn)病情反復(fù)，約1%的患兒對普萘洛爾具有耐藥性[17]。普萘洛爾誘導(dǎo)的高鉀血癥的機制認(rèn)為與鈉-鉀-腺苷三磷酸酶功能降低引起的鉀吸收功能受損有關(guān)。阿替洛爾與脂溶性的β受體阻滯劑比較，理論上中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率會更低，阿替洛爾對β1腎上腺素能受體的親和力更高，因此，可用阿替洛爾治療高血鉀患兒。國內(nèi)有研究顯示，阿替洛爾治療血管瘤患兒的重度不良反應(yīng)發(fā)生率低于普萘洛爾[18]。目前，這兩種藥物使用尚不廣泛，還需更大樣本的對照研究。普萘洛爾對于各型血管瘤效果均較明顯，且國內(nèi)許多學(xué)者常將普萘洛爾聯(lián)合聚桂醇注射或聯(lián)合局部外用噻嗎洛爾治療不同類型的血管瘤，均取得滿意效果，盧國堅[19]對43例患兒進行分組，21例單純口服普萘洛爾，22例口服加局部注射聚桂醇治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療起效更快，用藥療程更短。李曉飛等[20]應(yīng)用普萘洛爾口服聯(lián)合噻嗎洛爾外敷治療淺表、深部及混合性血管瘤，療程均在6個月內(nèi)，結(jié)果表明，聯(lián)合治療可降低普萘洛爾的口服劑量，提高療效，且能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1.2 局部β受體阻滯劑 局部β受體阻滯劑對于淺表的小的單純型的血管瘤可以采用局部β受體阻滯劑治療，局部使用噻嗎洛爾和普萘洛爾療效確切，優(yōu)于局部使用類固醇治療。除直接治療瘤體外，局部治療也可以作為輔助手段幫助治療，在系統(tǒng)應(yīng)用受體阻滯劑中局部應(yīng)用可以降低復(fù)發(fā)率[21]。最常見的不良反應(yīng)為局部刺激、潰瘍及支氣管痙攣，由于局部用藥也會全身吸收，少數(shù)發(fā)生竇性心動過緩。可選用1%或2%的普萘洛爾凝膠，外敷患處，普萘洛爾對表皮黏膜的滲透性是噻嗎洛爾的10倍，因親水性的噻嗎洛爾不易透皮吸收，可增加局部用藥次數(shù)等方法改善。

2 激素

未應(yīng)用普萘洛爾前，系統(tǒng)激素是治療IH 的主要手段，目前，主要用于普萘洛爾有禁忌證或β 受體阻滯劑治療失敗的患者，其主要機制是抑制血管內(nèi)皮生長因子。常用劑量每天2～3 mg/kg，療程6～12 個月，甚至更長，不良反應(yīng)主要有胃腸道刺激、生長發(fā)育遲緩、胰島素抵抗等。局部應(yīng)用強效糖皮質(zhì)激素，如氯倍他索可用于治療淺表的有潰瘍的血管瘤。曲安奈德注射液局部注射適用于小而深的瘤體，常用劑量10～40 mg/ml，最大劑量＜每天3 mg/kg，常見的不良反應(yīng)有局部皮膚萎縮、壞死、鈣化、色沉。

3 其他藥物

咪喹莫特與噻嗎洛爾療效相似，但后者起效時間更快，顏色消退明顯，不良作用輕，因此，目前是IH 的二線或三線治療。長春新堿由于不良反應(yīng)明顯，目前僅適用于卡-梅現(xiàn)象（kasabach-merritt phenomenon，KMT）。干擾素α機制主要是抑制血管生成，常見不良反應(yīng)有發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少等，由于其不良反應(yīng)嚴(yán)重，目前，臨床運用較少。局部注射博來霉素曾使用廣泛，但注射后會發(fā)生嚴(yán)重潰瘍、萎縮等，目前不推薦常規(guī)使用。研究[22]表明，血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ在調(diào)節(jié)IH 中的細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用，但目前尚需大樣本的研究來證實其治療機制及治療作用。

4 激光療法

4.1 脈沖染料激光 激光通過選擇性光熱作用治療IH，在特定的波長下，激光與血紅細(xì)胞中的氧合血紅蛋白結(jié)合，瞬間吸收大量能量，產(chǎn)生局部熱損傷破壞血管內(nèi)皮及外壁而達(dá)到治療作用。脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）是治療淺表性IH 的首選，最新的PDL 配備動態(tài)冷卻裝置，在緩解治療疼痛的同時也減少了對正常組織的熱損傷。建議一般在＜6 個月的嬰兒使用，根據(jù)情況每2～4 周治療1次。脈沖染料激光主要不良反應(yīng)有色素沉著、局部潰瘍、瘢痕等。常用激光參數(shù)設(shè)置為：波長595 nm，光斑直徑7 mm，能量流量7.5～15 J/cm2，脈寬0.45～20 ms，頻率1～1.5 Hz，發(fā)射時間20.0 ms，間隔10.0 ms。國內(nèi)外有研究用PDL 聯(lián)合咪喹莫特或噻嗎洛爾效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率低[24-28]。

4.2 Nd.YAG激光 Nd.YAG 激光1 064 nm 激光能量高、穿透性好，適用于較深（4～6 mm）或血管徑比較大的瘤體，且通過激光熱效應(yīng)迅速吸收瘤體內(nèi)紅細(xì)胞和血紅蛋白，造成管腔內(nèi)堵塞，從而萎縮血管瘤。常用參數(shù)：光斑直徑為6 mm，脈寬設(shè)置范圍為2～20 ms，能量密度范圍為45～12 J/cm。每次治療間隔時間為5～8周。由于Nd.YAG激光穿透性深，操作中患兒疼痛會更明顯，能量過大常易引發(fā)瘢痕，在特殊部位如關(guān)節(jié)、囟門處的操作要尤為注意。Nd.YAG 激光對黑素吸收率低，治療后色沉發(fā)生率小。

4.3 氬激光及CO2激光 氬激光波長較短且損傷正常組織，而CO2激光燒灼后易產(chǎn)生疤痕，因此，這兩種類型的激光目前臨床不推薦使用。

5 聚桂醇注射

聚桂醇為聚桂乙烯月桂醇化合物，具有低毒和低致敏性，是一種新型的硬化劑。臨床上常用于治療下肢靜脈曲張、靜脈畸形、內(nèi)痔等?？芍苯訐p傷血管內(nèi)皮，促進血管瘤瘤體內(nèi)部形成微血栓，導(dǎo)致局部組織纖維硬化，最終閉塞血管腔，瘤體逐漸萎縮消退，可以直接注射原液，也可采用泡沫注射。泡沫注射方法是采用Tessari法[29]，即將2個10 ml一次性注射器通過1 個三通旋塞閥連接，相互快速推注10 次，然后將三通閥口關(guān)小，迅速進行10 次推注，造成湍流產(chǎn)生泡沫。泡沫制作完成后需盡快注射。體積較小的瘤體采用單點注射，在瘤體最隆起處進針，回抽出血液后，緩慢注藥至局部皮損稍發(fā)白為止；體積較大的瘤體，采用多點注射，從周邊開始在瘤體的上、下、左、右各注射1針，最后在中心部位注射一針。注射完成后快速拔針，用方紗壓迫止血，觀察30 min無活動性出血才可離院。一般間隔1 個月再次注射。常見的不良反應(yīng)包括局部瘢痕、局部萎縮等[30]。國內(nèi)研究報道，單獨應(yīng)用聚桂醇局部注射治療嬰兒體表血管瘤療效較好，起效快，復(fù)發(fā)率低[31]。除單獨應(yīng)用外，臨床中根據(jù)具體情況聚桂醇還可聯(lián)合普萘洛爾、激光等方法進行治療。

6 手術(shù)治療

患有巨大血管瘤或有明顯后遺癥的患兒，應(yīng)盡早手術(shù)治療，同時，藥物治療失敗或有結(jié)構(gòu)功能損傷的患兒也應(yīng)盡早手術(shù)。臨床上，常合并介入一起治療，張毅等[32]研究表明，介入栓塞聯(lián)合手術(shù)切除治療患兒頭面部復(fù)雜性供血的巨大血管瘤療效滿意。

7 其他

同位素敷貼由于其易引發(fā)放射性潰瘍和白斑，目前，臨床已放棄使用同位素敷貼。冷凍療法由于其深度不好把握，過淺療效差，過深則導(dǎo)致局部萎縮或造成疤痕增生，因此，冷凍治療IH臨床應(yīng)用較少。

8 小結(jié)

IH作為兒童中最常見的良性血管瘤，臨床醫(yī)師在評估時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患兒的年齡、病變大小、病變深度、生長速度、形態(tài)、位置、并發(fā)癥等方面綜合評估，并制定個體化治療方法。對于單純性、局部發(fā)生、位置表淺且較小的血管瘤可觀察，如家屬有迫切治療需要的可考慮外用藥物促進瘤體消退。激光治療中PDL 及Nd.YAG 均臨床療效確切。病變范圍大、數(shù)量多、呈節(jié)段性、發(fā)生潰瘍或位置處于眼周、面部、氣道的IH，需系統(tǒng)評估和治療，并全面管理患兒，包括拍照、病情嚴(yán)重程度評分等。普萘洛爾作為系統(tǒng)治療的一線用藥目前得到國內(nèi)外肯定，其他受體阻滯劑，如阿替洛爾等是否同普萘洛爾具有相同治療效果及不良反應(yīng)情況還需要大量的臨床研究。