恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水患者的臨床療效及肝腎功能的影響

劉蘭宏，李同玉，周雙芹

（興化市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 興化 225700）

肝硬化是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病，主要由乙肝病毒感染引起。肝硬化患者主要表現(xiàn)為肝組織彌漫性纖維化，形成假小葉及結(jié)節(jié)，破壞肝結(jié)構(gòu)及血供。腹水是肝硬化疾病進(jìn)展的重要標(biāo)志，疾病發(fā)展至晚期可出現(xiàn)難治性腹水，引發(fā)呼吸功能、腎功能衰竭等并發(fā)癥，危及患者生命[1]。目前，臨床治療肝硬化以補(bǔ)充清蛋白、利尿等對(duì)癥治療為主，恩替卡韋是常用保肝藥物，主要治療慢性成人乙肝。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾的肝細(xì)胞保護(hù)作用顯著，可有效預(yù)防肝腎綜合征[2]?；诖?，本研究選取2018年1月至2020年12月本院收治的86例肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水患者作為研究對(duì)象，旨在探討恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療對(duì)肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水患者臨床療效及肝腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至2020 年12 月本院收治的86 例肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組和治療組，每組43 例。參照組男26 例，女17 例；年齡42～78 歲，平均（58.59±6.56）歲；肝硬化病程1～8年，平均（5.23±1.00）年；腹水病程0.5～4.0 年，平均（2.12±0.54）年。治療組男27例，女16例；年齡40～77 歲，平均（58.56±6.77）歲；肝硬化病程2～10 年，平均（5.54±1.18）年；腹水病程0.5～5.0 年，平均（2.25±0.67）年。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊呒凹覍賹?duì)本研究均知情同意并簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[3]中肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、內(nèi)鏡等檢查確診為肝硬化并肝腹水；年齡＞18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在酒精性肝病、丙型肝炎等肝臟疾病；存在嚴(yán)重心、腎等臟器質(zhì)性疾病；3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他治療。

1.3 方法 兩組均接受利尿、常規(guī)護(hù)肝等基礎(chǔ)治療。參照組口服恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg）治療，每次0.5 mg，每天1次。

治療組在參照組基礎(chǔ)上采用前列地爾（蓬萊諾康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100179，規(guī)格：2 ml∶10 μg）治療，10 μg 前列地爾與100 ml 0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，每天1 次。恩替卡韋的用法及用量與參照組一致。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效。參考《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)（2011，海南）》[4]中的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效，24 h尿量＞1 000 ml，腹水消失；有效，600 ml＜24 h尿量≤1 000 ml，腹水較治療前減少≥50%；無(wú)效，其他情況?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②肝腎功能。于治療前后抽取患者4 ml空腹靜脈血，3 500 r/min離心10 min。采用全自動(dòng)生化分析儀[日立診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，型號(hào)：日立7180]測(cè)定總膽紅素、清蛋白肝功能指標(biāo)及血肌酐、尿氮素腎功能指標(biāo)。③不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚發(fā)紅、胃腸道反應(yīng)、頭痛。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組肝腎功能比較 治療前，兩組總膽紅素、血肌酐、尿氮素及清蛋白水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組總膽紅素、血肌酐及尿氮素水平均低于治療前，清蛋白水平高于治療前，治療組總膽紅素、血肌酐及尿氮素水平均低于參照組，清蛋白水平高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組肝腎功能比較（±s）

表2 兩組肝腎功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別治療組參照組t值P值例數(shù)43 43總膽紅素（mmol/L）治療前47.94±4.14 47.89±4.02 0.057 0.955治療后35.85±1.65a 40.52±2.78a 9.473 0.000清蛋白（g/L）治療前31.05±3.00 31.02±3.02 0.046 0.963治療后40.20±2.15a 35.00±2.39a 10.607 0.000血肌酐（μmol/L）治療前180.85±35.76 180.52±37.56 0.042 0.967治療后132.13±27.56a 151.13±30.85a 3.012 0.003尿氮素（mmol/L）治療前17.34±3.10 17.55±3.30 0.304 0.762治療后11.75±1.96a 14.85±2.01a 7.241 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

肝硬化失代償期并發(fā)腹水是消化內(nèi)科疑難疾病，其中5%～10%的患者可發(fā)展為難治性腹水。研究表明，肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水的主要發(fā)病機(jī)制為門(mén)靜脈高壓及肝組織纖維化[5]。因乙肝病毒感染造成肝纖維化，致肝血流淤滯，代償期患者腹腔內(nèi)肝血管靜水壓增高，嚴(yán)重影響腎臟水鈉排出。難治性腹水減少循環(huán)血容量，影響腎臟血流量循環(huán)，因此，治療時(shí)應(yīng)重視改善腎臟血流動(dòng)力障礙，促進(jìn)微循環(huán)恢復(fù)，確保肝細(xì)胞膜的完整性，預(yù)防或減少肝硬化腹水發(fā)生率[6]。

常規(guī)治療多數(shù)采用間斷腹腔放液、使用利尿劑等手段，但療效并不理想，預(yù)后較差。恩替卡韋是保護(hù)肝臟的常用核苷類(lèi)藥物，藥效發(fā)揮快且變異率低，可通過(guò)轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷類(lèi)似物發(fā)揮特異性，抑制HBV DNA 聚合酶反轉(zhuǎn)錄酶活性，有效抑制乙肝病毒復(fù)制。前列地爾為血管活性藥物，是一種直接作用于血管平滑肌的新型脂微球載體制劑，可促進(jìn)腎血管擴(kuò)張，改善腎功能，促進(jìn)腹水排出。本研究結(jié)果顯示，治療組治療總有效率高于參照組（P＜0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合前列地爾的臨床療效顯著。

清蛋白為人體重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)之一，清蛋白水平可反映肝硬化患者肝腎功能程度。尿素氮水平變化與肝功能變化密切相關(guān)，處于疾病消耗狀態(tài)、發(fā)熱等均會(huì)影響尿素氮的檢測(cè)數(shù)值。膽紅素是人體代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)，總膽紅素包括非結(jié)合膽紅素、膽紅素兩種形式，一旦肝臟功能受損，便會(huì)出現(xiàn)膽紅素轉(zhuǎn)化率下降，血液中膽紅素濃度水平升高的情況，因此，臨床可根據(jù)總膽紅素水平評(píng)估肝臟功能。血肌酐水平可一定程度反映機(jī)體腎功能水平，若血肌酐水平升高，可能考慮為腎功能異常。治療后，治療組總膽紅素、血肌酐及尿氮素水平均低于參照組，清蛋白水平高于參照組（P＜0.05）。提示恩替卡韋聯(lián)合前列地爾可改善患者肝腎功能。前列地爾主要從以下方面調(diào)節(jié)腹水：①前列地爾可增加肝血竇流量，降低門(mén)靜脈壓，控制肝臟纖維化進(jìn)程。②前列地爾可減少氧自由基，調(diào)節(jié)代謝，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。③前列地爾可抑制各種炎性因子的合成和釋放，減輕肝細(xì)胞自身免疫損傷。④前列地爾可增加腎血流量，改善血液循環(huán)。⑤前列地爾可減少水鈉潴留，降低腫瘤壞死因子的活性，同時(shí)增加抗利尿激素水平，促進(jìn)肝腎功能恢復(fù)，減少腹水量[7-8]。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高，與李志英等[9]研究結(jié)果一致。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療對(duì)肝硬化失代償期并發(fā)難治性腹水患者的療效顯著，有利于恢復(fù)肝腎功能，調(diào)節(jié)腹水，不良反應(yīng)較少，值得臨床推廣應(yīng)用。