以硼替佐米為主的三藥化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及不良反應(yīng)觀察

化靜，段現(xiàn)良，馬叢叢，欒靜，李強，肖太武，邱晨

（聊城市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，山東 聊城 252000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以克隆性漿細胞異常增殖為主的惡性腫瘤疾病，好發(fā)于中老年群體，臨床以大量增生單克隆漿細胞為主要特征。有研究指出，MM 疾病發(fā)生發(fā)展期間可造成約80%的患者出現(xiàn)骨質(zhì)進行性破壞或骨骼異常，嚴(yán)重影響患者的日常生活質(zhì)量[1-2]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)化療方法效果欠佳，目前尚無根治MM 的方法，因此，探尋一種效果更好的治療方案至關(guān)重要[3]。硼替佐米作為一種可逆性蛋白酶體抑制劑，其作用機制為能對核因子kB 途徑產(chǎn)生抑制作用，誘導(dǎo)骨髓細胞凋亡，達到治療骨髓瘤的目的，同時，還可改善骨代謝指標(biāo)[4]?；诖?，本研究選取2018 年5 月至2020 年5 月本院收治的94 例多發(fā)性骨髓瘤初診患者作為研究對象，旨在探究硼以硼替佐米為主的三藥化療方案治療MM 的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年5 月至2020 年5 月本院收治的94例MM初診患者作為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，各47例。對照組男24例，女23 例；年齡32～75 歲，平均（55.12±5.90）歲；Duriesalmon分期：Ⅰ期5例，ⅡA期12例，ⅡB期5例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期7 例。觀察組男25 例，女22 例；年齡30～74歲，平均（56.02±5.87）歲；Durie-salmon分期：Ⅰ期6例，ⅡA期11例，ⅡB期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂版）》中MM相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)臨床癥狀判斷及病理學(xué)診斷后確診；患者和家屬均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎等重要臟器受損或功能障礙者；合并其他慢性腎臟系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者；臨床資料不完整者。

1.2 方法 對照組給予傳統(tǒng)化療方案治療，環(huán)磷酰胺（山東普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686）靜脈滴注，注射劑量為200 mg/m2，每周1次，連續(xù)用藥2次；沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026129），睡前口服，起始劑量為每天75～100 mg，每2周增加使用劑量50 mg，每天最大用藥量＜200 g[6]；地塞米松酸磷鈉注射液（國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H34023625）20 mg，置入5%的葡萄糖溶液中稀釋后行靜脈滴注，分別在第1～4、9～12、17～20天使用。

觀察組給予以硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120055）為主的三藥化療方案治療，分別于第1、4、8、11 天靜脈滴注硼替佐米，使用劑量為1.0～1.3 mg/m2[7]；分別于第1～2、8～9、15～16、22～23 天口服地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033553）；注射用環(huán)磷酰胺靜脈滴注，第1～4天，注射劑量為100 mg/m2。兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床療效。采用國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）標(biāo)準(zhǔn)評價MM療效，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、微小緩解（minor remission，MR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。CR：免疫固定電泳檢測血清和尿中單克隆M 蛋白消失，且連續(xù)6周以上；骨髓穿刺涂片和/或骨髓活檢中漿細胞＜5%，如果M蛋白持續(xù)陰性達6周，則無需重復(fù)骨髓檢測；溶骨性病變的數(shù)目和大小未增加；軟組織漿細胞瘤消失。PR：血清單克隆M蛋白減少≥50%，連續(xù)6周以上；24 h尿輕鏈減少≥90%或降至200 mg，至少連續(xù)6周；影像學(xué)或臨床檢查軟組織漿細胞瘤大小減少≥50%；溶骨性病變的數(shù)量和大小未增加。MR：血清單克隆M蛋白減少25%～＜50%，持續(xù)＞6周；24 h尿輕鏈減少50%～＜90%，但仍＞200 mg，連續(xù)6周以上；影像學(xué)或臨床檢查軟組織漿細胞瘤大小減少25%～49%；溶骨性病變的數(shù)量和大小未增加。SD為未達到MR或者PD標(biāo)準(zhǔn)。PD為各項指標(biāo)無好轉(zhuǎn)出現(xiàn)惡化?？傆行?（CR+PR+MR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[8]。②比較兩組骨代謝指標(biāo)。于治療前后抽取患者空腹靜脈血5～7 ml，3 000 r/min離心10 min，提取血清后備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法測量血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測量血清骨鈣素（bone gamma-carboxyglutamic-acidcontaining proteins，BGP）及Ⅰ型膠原C 末端肽（Cterminal cross linked peptide-Ⅰ，CTX-Ⅰ）水平。③比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況：按照美國國立癌癥研究所制定的不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[9]判定，包括外周神經(jīng)病變、心臟毒性、腹瀉、血常規(guī)異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組骨代謝指標(biāo)比較 治療后，觀察組ALP、BGP 均高于對照組，CTX-Ⅰ低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups(±s)

表2 兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups(±s)

注：ALP，血清堿性磷酸酶；BGP，血清骨鈣素；CTX-Ⅰ，Ⅰ型膠原C末端肽

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)47 47 ALP（U/L）治療前85.26±5.28 84.95±5.70 0.360＞0.05治療后103.24±9.13 129.86±8.74 14.439＜0.05 BGP（μg/L）治療前14.85±4.15 14.60±3.26 0.325＞0.05治療后17.56±3.90 21.43±4.12 4.677＜0.05 CTX-Ⅰ（μg/L）治療前0.76±0.21 0.75±0.18 0.248＞0.05治療后0.52±0.15 0.30±0.11 8.108＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

MM 主要是因單克隆漿細胞發(fā)生惡性增殖，同時，產(chǎn)生大量的單克隆免疫球蛋白，進而引起的一系列病理生理性改變，隨著疾病的進展，可造成患者出現(xiàn)廣泛性的骨質(zhì)破壞，且易伴隨高鈣血癥及腎功能不全，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[10]。目前臨床工作中仍將化療作為MM的主要治療方案，但常規(guī)化療效果一般，部分患者在長期用藥后表現(xiàn)出耐藥性，影響治療效果及預(yù)后結(jié)局[11]。

硼替佐米作為一種由人工合成的二肽硼酸鹽類似物，本身屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，是治療多發(fā)性骨髓瘤的有效方案。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的主要作用機制為抑制核因子κB 的活性產(chǎn)生，以降低胰島素樣生長因子及腫瘤壞死因子的表達水平，進而誘導(dǎo)并加快多發(fā)性骨髓瘤的凋亡；硼替佐米還能改善細胞對化療藥物敏感性，與多種化療藥物具有協(xié)同作用；同時，當(dāng)胰島素樣生長因子及腫瘤壞死因子的表達水平降低時，也可促使對地塞米松的骨髓瘤凋亡。另外，硼替佐米還能與蛋白酶體活性位點上的蘇氨酸進行選擇性的結(jié)合，以抑制蛋白酶體20S 亞基糜蛋白/胰蛋白的活性[12]。由于骨髓瘤細胞中的蛋白酶受體被藥物的作用抑制，KF-κB 的抑制因子則被保留，并不會出現(xiàn)被大量降解的情況，二者聯(lián)合對多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖的相關(guān)基因表達產(chǎn)生較強的抑制作用，最終導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡。在實際應(yīng)用過程中，硼替佐米需要以靜脈滴注，以減少藥液的不必要損失，并降低該藥物對機體造成的不良反應(yīng)[13]。

中醫(yī)并無“多發(fā)性骨髓瘤”這類疾病，參考患者實際癥狀，認(rèn)為該病屬于“骨痹”“骨蝕”等范疇，發(fā)病機制為先天稟賦不足或后天久病所致體虛，外感風(fēng)、濕、寒或熱邪內(nèi)襲腎精虧虛之體則可誘發(fā)氣血運行失暢，痰瘀內(nèi)毒搏結(jié)，久之則經(jīng)絡(luò)痹阻，筋骨失養(yǎng)而發(fā)為痹痛，因此，中醫(yī)治療應(yīng)以補腎化瘀與祛毒散結(jié)為主要原則。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示以硼替佐米為主的三藥化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤可有效緩解MM的癥狀及體征，延緩及阻礙疾病進展。此外，有研究指出，溶骨與成骨的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的重要原因，通常情況下，以破骨功能亢進與成骨成分障礙作為主要臨床表現(xiàn)[14]。在常用的骨代謝指標(biāo)中，ALP 用于反映并評價骨細胞的活性，與BGP 被認(rèn)為是共同反映骨形成的特異性指標(biāo)，而CTX-Ⅰ被認(rèn)為是反映骨轉(zhuǎn)化及骨吸收特異性指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組ALP、BGP均高于對照組，CTX-Ⅰ低于對照組（P＜0.05），表明三藥化療方案的臨床應(yīng)用價值較高，可對骨代謝調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生較強的調(diào)節(jié)作用。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示以硼替佐米為主的三藥化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤可提高臨床療效、調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)，同時不會增加不良反應(yīng)，具有一定的安全性，易被患者接受。

綜上所述，以硼替佐米為主的三藥化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著，可促進調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)，且未增加不良反應(yīng)，安全性較高。