HELLP綜合征產(chǎn)婦產(chǎn)前出凝血功能在產(chǎn)后出血和胎兒不良結(jié)局預(yù)測中的價值

吳群爾， 陳慧芬

（同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院，上海 200040）

溶血肝功能異常血小板減少（hemolysis，elevated liver and function-low platelet count，HELLP）綜合征以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。以往研究結(jié)果表明，HELLP綜合征可能是重度先兆子癇的一種類型[2]，但產(chǎn)婦產(chǎn)后出血和胎兒不良結(jié)局率明顯高于先兆子癇產(chǎn)婦。出凝血功能檢測[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體（D-dimer，DD）、凝血酶時間（thrombin time，TT）]對于判斷出血-血栓性疾病有重要的臨床價值。ABILDGAARD等[3]發(fā)現(xiàn)，HELLP綜合征產(chǎn)婦止血系統(tǒng)存在不同程度的改變，而止血系統(tǒng)的改變有助于判斷疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后。因此，評價HELLP綜合征產(chǎn)婦產(chǎn)前出凝血功能對產(chǎn)后出血和胎兒不良結(jié)局的預(yù)測價值，以便及時采取預(yù)防措施，具有重要的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2020年8月同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院先兆子癇產(chǎn)婦417例，其中未并發(fā)HELLP綜合征354例（非HELLP綜合征組），并發(fā)HELLP綜合征63例（HELLP綜合征組）。先兆子癇診斷參照中華醫(yī)學(xué)會《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[4]；排除合并原發(fā)性高血壓、內(nèi)分泌疾病、心力衰竭、急慢性腎炎、腫瘤等器質(zhì)性疾病者。HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）血管內(nèi)溶血[外周血可見破碎紅細(xì)胞、球形紅細(xì)胞，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高]；（2）血清總膽紅素（total bilirubin，TB）≥20.5 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥40 U/L，或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）≥70 U/L；（3）血小板（platelet，PLT）計數(shù)<100×109/L；3項中有任意1項陽性即診斷為HELLP綜合征。排除標(biāo)準(zhǔn)：未在同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院終止妊娠；合并心肺等重要器官功能不全；合并凝血系統(tǒng)功能障礙；產(chǎn)前2 d未檢測凝血功能。

1.2 儀器與試劑

LDH試劑購自四川邁克公司，AST、ALT、TB、尿素（urea，UREA）、肌酐（creatinine，Cr）試劑購自日本富士膠片和光純藥株式會社，出凝血功能試劑購自德國西門子公司，血常規(guī)項目試劑購自日本希森美康公司。檢測儀器為日立7600全自動生化分析儀（日本日立公司）和CS-5100全自動凝血分析儀、XE-2100全自動血液分析儀（日本希森美康公司）。

1.3 方法

收集417例產(chǎn)婦肝腎功能、血常規(guī)、出凝血功能（產(chǎn)前2 d）、產(chǎn)后出血（陰道分娩出血量≥500 mL或剖宮產(chǎn)后出血量≥1 000 mL[5]）、胎兒不良結(jié)局（胎兒窘迫、胎兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡、眼底異常）等臨床資料。將63例HELLP綜合征產(chǎn)婦根據(jù)有無產(chǎn)后出血分為產(chǎn)后出血組（19例）、非產(chǎn)后出血組（44例）；根據(jù)有無胎兒不良結(jié)局分為胎兒不良結(jié)局組（22例）、無胎兒不良結(jié)局組（41例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料用±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關(guān)性分析評價HELLP綜合征產(chǎn)婦產(chǎn)前出凝血功能與產(chǎn)后出血的相關(guān)性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評價出凝血功能預(yù)測產(chǎn)后出血和胎兒不良結(jié)局的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HELLP綜合征組與非HELLP綜合征組各項指標(biāo)比較

HELLP綜合征組PLT計數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、Fib均低于非HELLP綜合征組（P<0.05），LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP綜合征組（P<0.05），其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 HELLP綜合征組與非HELLP綜合征組實驗室檢查結(jié)果 比較

2.2 產(chǎn)后出血組與非產(chǎn)后出血組產(chǎn)前出凝血功能各項指標(biāo)比較

產(chǎn)后出血組產(chǎn)前Fib低于非產(chǎn)后出血組（P<0.05），產(chǎn)前DD均高于非產(chǎn)后出血組（P<0.05），PT、APTT、TT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 產(chǎn)后出血組與非產(chǎn)后出血組產(chǎn)前出凝血功能各項指標(biāo)比較

2.3 胎兒不良結(jié)局組與無胎兒不良結(jié)局組產(chǎn)前出凝血功能各項指標(biāo)比較

胎兒不良結(jié)局組產(chǎn)前Fib低于無胎兒不良結(jié)局組（P<0.05），產(chǎn)前DD高于無胎兒不良結(jié)局組（P<0.05），PT、APTT、TT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 胎兒不良結(jié)局組與無胎兒不良結(jié)局組產(chǎn)前出凝血功能各項指標(biāo)比較

2.4 產(chǎn)前出凝血功能與產(chǎn)后出血相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，HELLP綜合征產(chǎn)婦產(chǎn)后出血與產(chǎn)前Fib呈負(fù)相關(guān)（r=-0.187，P<0.05），與產(chǎn)前DD呈正相關(guān)（r=0.146，P<0.05），與產(chǎn)前PT、APTT、TT無相關(guān)性（r值分別為0.046、0.071、0.012，P>0.05）。

2.5 產(chǎn)前Fib、DD判斷產(chǎn)后出血的ROC曲線

ROC曲線分析結(jié)果顯示，HELLP綜合癥產(chǎn)婦產(chǎn)前Fib、DD判斷產(chǎn)后出血的曲線下面積分別為0.754（95%可信區(qū)間為0.619～0.889）、0.654（95%可信區(qū)間為0.513～0.794），最佳臨界值分別為2.98 g/L和0.94 μg/mL，敏感性均為63.6%，特異性分別為78.9%、63.4%。見圖1。

圖1 產(chǎn)前Fib、DD預(yù)測產(chǎn)后出血的ROC曲線

2.6 產(chǎn)前出凝血功能判斷胎兒不良結(jié)局的效能

PT、APTT、Fib、DD、TT判斷胎兒不良結(jié)局的曲線下面積分別為0.512（95%可信區(qū)間為0.416～ 0.732）、0.579（95%可信區(qū)間為0.442～0.757）、 0.594（95%可信區(qū)間為0.503～0.704）、0.556（95%可信區(qū)間為0.498～0.697）、0.521（95%可信區(qū)間為0.420～0.755），P>0.05。

3 討論

先兆子癇是源于胎盤發(fā)育異常和功能異常的妊娠期特有疾病，可由多種因素導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙[6]。以往研究結(jié)果表明，有先兆子癇或者HELLP綜合征既往史是HELLP綜合征的獨立影響因素[7]。本研究417例先兆子癇產(chǎn)婦中，有63例（15.11%）并發(fā)HELLP綜合征，低于王曉臨的報道[8]，可能與研究樣本差異有關(guān)。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，HELLP綜合征產(chǎn)婦血管內(nèi)皮受損激活了凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致微血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致組織缺血、臟器受損，最終引起溶血、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、PLT減少[9]。本研究結(jié)果顯示，HELLP綜合征組LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP綜合征組（P<0.05），PLT計數(shù)、Hb、Fib低于非HELLP綜合征組（P<0.05），提示HELLP綜合征患者更易發(fā)生肝腎功能衰竭，病情更危重。

有研究結(jié)果表明，產(chǎn)后出血的主要原因是出凝血功能紊亂和子宮收縮乏力[10]。出凝血系統(tǒng)包括凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，兩者保持動態(tài)平衡。HELLP綜合征產(chǎn)婦血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮下膠原纖維暴露，啟動了內(nèi)源性凝血途徑；組織因子被釋放，啟動了外源性凝血途徑；同時血小板活化，引起血小板聚集，繼而激活纖溶系統(tǒng)、抗凝蛋白，導(dǎo)致止血系統(tǒng)持續(xù)性、消耗性改變[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)后出血組Fib低于非產(chǎn)后出血組（P=0.046），DD高于非產(chǎn)后出血組（P=0.004），提示產(chǎn)后出血組凝血系統(tǒng)更為紊亂。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ib與產(chǎn)后出血呈負(fù)相關(guān)（r=-0.187，P<0.05），DD與產(chǎn)后出血呈正相關(guān)（r=0.146，P<0.05）；ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)ib預(yù)測產(chǎn)后出血的曲線下面積為0.754（95%可信區(qū)間為0.619～0.889），最佳臨界值為2.98 g/L；DD預(yù)測產(chǎn)后出血的曲線下面積為0.654（95%可信區(qū)間為0.513～0.794），最佳臨界值為0.94 μg/mL。提示檢測HELLP綜合征產(chǎn)婦產(chǎn)前血漿Fib和DD有助于判斷產(chǎn)后出血。建議對Fib低于最佳臨界值和DD高于最佳臨界值的產(chǎn)婦做好產(chǎn)后出血相關(guān)處理預(yù)案。Fib既是凝血級聯(lián)激活底物，又是纖溶系統(tǒng)裂解底物；DD是重要的纖溶標(biāo)志物。妊娠中晚期，孕婦Fib水平升高2～4倍，有利于Fib沉積于子宮肌間和胎盤絨毛間，以維持胎盤完整性，使其產(chǎn)后順利剝離，是預(yù)防產(chǎn)后出血的重要機(jī)制[12]。Fib少量降低并不影響PT、APTT、TT的檢測結(jié)果[13]。COLLINS等[14]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Fib<2 g/L時，產(chǎn)后出血陽性預(yù)測值為100%；當(dāng)Fib>4 g/L時，產(chǎn)后出血陰性預(yù)測值為79%。王留香等[15]發(fā)現(xiàn)，DD預(yù)測產(chǎn)后出血的敏感性為91.59%，特異性為83.28%，曲線下面積為0.887。HELLP綜合征產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率高于正常產(chǎn)婦，產(chǎn)后出血影響因素更為復(fù)雜，產(chǎn)前糾正Fib、DD水平可能對減少產(chǎn)后出血有一定作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，胎兒不良結(jié)局組Fib低于無胎兒不良結(jié)局組（P<0.05），DD高于無胎兒不良結(jié)局組，但產(chǎn)前出凝血功能各項指標(biāo)判斷胎兒不良結(jié)局的曲線下面積均<0.6，提示母體內(nèi)出凝血狀態(tài)不能用于預(yù)測胎兒不良結(jié)局，與馬思思等[17]的研究結(jié)果不一致，可能與樣本來源不同有關(guān)。

本研究樣本量偏少，且未討論PLT計數(shù)和其他指標(biāo)對產(chǎn)后出血、胎兒不良結(jié)局是否有預(yù)測價值，也未分析Fib、DD超臨界值產(chǎn)婦予以糾正后是否能有效減少產(chǎn)后出血的發(fā)生，以上不足有待于增加臨床樣本后，再進(jìn)一步分析。