不同劑量阿托伐他汀鈣片對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后急性冠脈綜合征患者的影響

楊旭光，徐炳欣，郭樹領(lǐng)，3，陳靜靜，阮露芳

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是當(dāng)前治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的常用技術(shù)手段之一，可在短時(shí)間內(nèi)快速開通閉塞血管，有效緩解患者臨床癥狀［1］。然而支架作為異物，植入機(jī)體后會(huì)誘發(fā)促凝組織的暴露，導(dǎo)致炎性反應(yīng)增加，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［2］。因此，ACS 患者在PCI 術(shù)后需常規(guī)服用他汀類藥物進(jìn)行抗炎治療，其中以阿托伐他汀的應(yīng)用最為廣泛［3］。既往研究顯示阿托伐他汀在降低ACS 患者炎性反應(yīng)及主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生率方面具有顯著作用［4］，然而目前對(duì)阿托伐他汀藥物用量的意見尚不一致［5］。而且，針對(duì)PCI術(shù)后患者，給予大劑量阿托伐他汀的長(zhǎng)期治療是否能更有效降低患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)，進(jìn)而讓患者獲益更多，目前尚缺少臨床研究證據(jù)。基于此，本研究旨在探討不同劑量阿托伐他汀對(duì)ACS 患者行PCI后炎性反應(yīng)及MACE 的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2018 年10 月～2019 年6 月期間在本院心血管內(nèi)科住院的160 例ACS 患者作為研究對(duì)象，所有患者均成功行PCI治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各80 例。其中，觀察組：患者年齡32～67歲，平均年齡（44.63±9.81）歲；男性52 例，女性28 例。對(duì)照組：患者年齡34～65 歲，平均年齡（43.17±10.45）歲；男性43 例，女性37 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：LLSC-2018-0714009），患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］，臨床診斷為ACS 患者。② 成功行PCI 術(shù)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)阿托伐他汀過(guò)敏者。② 入院前15 天內(nèi)曾服用降脂藥物治療者。③妊娠期婦女。④ 合并惡性腫瘤或嚴(yán)重肝臟、腎臟功能不全者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①研究過(guò)程中自行退出者。② 失訪者。③隨訪資料不全者。

1.2 治療方法

兩組患者入組后均給予常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療。在行PCI 術(shù)前，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120035，規(guī)格75mg）300mg 和阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)H20130339，規(guī)格100mg）300mg。在行PCI 術(shù)后，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片75mg/次，qd；阿司匹林腸溶片100mg/次，qd。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組服用阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格10mg）20mg，每晚1 次；觀察組服用阿托伐他汀鈣片40mg，每晚1 次。兩組均治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

分別于術(shù)前、術(shù)后1 個(gè)月、術(shù)后3 個(gè)月清晨取患者空腹靜脈血2ml 置于EDTAK2抗凝管中，應(yīng)用Cobas8000 型全自動(dòng)生化免疫分析儀（德國(guó)羅氏診斷有限公司），采用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive Creactive protein，hs-CRP）水平；酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；比色法檢測(cè)甘油三酯水平；酶比色法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC），相關(guān)試劑盒均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

記錄兩組治療過(guò)程中的MACE，主要包括腦卒中、再次PCI、經(jīng)造影確認(rèn)的支架內(nèi)血栓、心源性死亡、因胸痛再次入院；記錄兩組藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 軟件。計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以表示，兩組一般資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組不同時(shí)間點(diǎn)的炎性因子比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組之間比較采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者年齡、性別等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。對(duì)照組有4 例患者失訪；觀察組有1 例患者自行退出、1 例患者失訪。本研究最終納入154 例患者，兩組脫落率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.693，P=0.405）。

表1 兩組一般資料比較 n=80，，n（%），M（P25，P75）

表1 兩組一般資料比較 n=80，，n（%），M（P25，P75）

ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草轉(zhuǎn)氨酶；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇

2.2 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

術(shù)前兩組血清hs-CRP、IL-6 水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），阿托伐他汀鈣片劑量對(duì)降低血清hs-CRP、IL-6水平有影響（Fhs-CRP=14.361，P＜0.001；FIL-6=18.162，P＜0.001）。兩組血清hs-CRP、IL-6 水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而有降低趨勢(shì)（Fhs-CRP=11.462，P＜0.001；FIL-6=16.824，P＜0.001）。術(shù)后1、3 個(gè)月血清hs-CRP、IL-6 水平均低于術(shù)前，且術(shù)后1 個(gè)月觀察組血清IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表2。阿托伐他汀鈣片劑量與治療時(shí)間有交互作用（Fhs-CRP=3.342，P=0.036；FIL-6=3.681，P=0.027），兩組血清hs-CRP、IL-6 水平變化趨勢(shì)有一定差異。

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

表2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

與同組術(shù)前比較，a：P＜0.05；與同組術(shù)后1 個(gè)月比較，b：P＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組比較，c：P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較

術(shù)前兩組血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；術(shù)后1、3 個(gè)月兩組血清LDL-C、TC 均低于治療前（P＜0.05），而血清HDL-C、甘油三酯水平與治療前相近（P＞0.05）。術(shù)后1 個(gè) 月，兩組血清LDL-C、HDL-C、TC 及甘油三酯水平相近（P＞0.05）；術(shù)后3 個(gè)月，觀察組血清LDL-C、TC 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），血清HDL-C 與甘油三酯水平相近（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平比較 M（P25，P75）

2.4 兩組患者M(jìn)ACE 及ADR 發(fā)生率比較

研究期間，對(duì)照組有2 例患者發(fā)生腦卒中、1例因胸痛再次入院治療；觀察組有2 例心絞痛再發(fā)作。兩組患者均無(wú)造影確認(rèn)的支架內(nèi)血栓、靶血管再次血運(yùn)重建、心源性死亡等事件發(fā)生，兩組MACE 總發(fā)生率相近（χ2=0.234，P=0.628）。兩組患者發(fā)生的阿托伐他汀用藥相關(guān)ADR 癥狀均輕微，無(wú)需特殊臨床干預(yù)，未見橫紋肌溶解及嚴(yán)重的肝腎功能損害。兩組患者ADR 總發(fā)生率相近（P＞0.05），見表4。

表4 兩組藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n（%）

3 討論

炎性反應(yīng)在ACS 的發(fā)生及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用［8］，是影響患者預(yù)后的主要因素［9］。有文獻(xiàn)報(bào)道炎性反應(yīng)是導(dǎo)致ACS 患者斑塊不穩(wěn)定甚至破裂的主要危險(xiǎn)因素，而PCI 術(shù)中的機(jī)械損傷和患者缺血再灌注是引發(fā)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵［10］，因此探索有效降低PCI 術(shù)后炎性反應(yīng)的治療方案對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。本研究以血清hs-CRP 和IL-6 水平為主要考察指標(biāo)，檢測(cè)手段簡(jiǎn)單易行且能較為準(zhǔn)確地反映患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度。其中，hs-CRP 在肝臟合成，作為非特異性標(biāo)志物，hs-CRP 的表達(dá)貫穿于ACS 發(fā)生發(fā)展及斑塊破裂的整個(gè)過(guò)程，其水平高低可反映PCI 術(shù)后患者全身炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度［11］。IL-6 主要由巨噬細(xì)胞分泌，可反映ACS患者血管壁炎癥程度，同時(shí)作為促炎性細(xì)胞因子，IL-6 可增加斑塊的不穩(wěn)定性，其血清水平高低可預(yù)警斑塊的易損性［12］。

阿托伐他汀是臨床上最常用的降低PCI 術(shù)后患者炎性反應(yīng)的藥物，具有血漿半衰期長(zhǎng)、生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)［13］。既往研究證實(shí)，規(guī)律使用阿托伐他汀可有效改善PCI 術(shù)后患者血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、抑制血栓形成等，還能降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架安置術(shù)后心臟事件的發(fā)生率、提高患者生存質(zhì)量，因此阿托伐他汀已成為PCI 術(shù)后患者治療方案中的基石之一［14］。本研究中受試者在術(shù)后均規(guī)律服用阿托伐他汀鈣片，兩組血清hs-CRP、IL-6水平有隨治療時(shí)間而降低的趨勢(shì)，且術(shù)后血清hs-CRP、IL-6 水平均低于術(shù)前（P＜0.05），提示阿托伐他汀降低PCI 術(shù)后患者炎性反應(yīng)療效確切；阿托伐他汀鈣片劑量對(duì)降低血清hs-CRP、IL-6 水平有影響，且術(shù)后1 個(gè)月時(shí)觀察組血清IL-6、hs-CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；阿托伐他汀鈣片劑量與治療時(shí)間有交互作用，兩組血清hs-CRP、IL-6 水平變化趨勢(shì)不同，大劑量阿托伐他汀降低PCI 術(shù)后患者炎性反應(yīng)起效更快且效果更好，這與魏剛等［15］的研究結(jié)論相符。ACS 患者在PCI 術(shù)后使用阿托伐他汀的主要目的是使患者的LDL-C 達(dá)到目標(biāo)水平。本研究中，術(shù)后3 個(gè)月觀察組患者血清LDL-C、TC 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），與婁華等［16］的研究結(jié)論相符。

本研究中，大劑量阿托伐他汀鈣片在降低PCI術(shù)后患者炎性反應(yīng)、血清LDL-C 及TC 水平等方面作用更加顯著，提示臨床可針對(duì)術(shù)前血清炎性因子、LDL-C 及TC 水平較高的患者給予大劑量阿托伐他汀，以降低PCI 術(shù)后患者炎性反應(yīng)，同時(shí)使患者血清LDL-C 水平快速達(dá)標(biāo)，改善患者預(yù)后。研究期間，兩組MACE 發(fā)生率均較低且相近，表明增加阿托伐他汀的給藥劑量不會(huì)降低MACE 的發(fā)生率，與段鵬等［17］研究結(jié)論相一致，但與王鵬飛等［18］的研究結(jié)論有所不同，推測(cè)與納入研究的人口學(xué)差異、隨訪時(shí)間較短等因素有關(guān)。本研究中，與阿托伐他汀用藥相關(guān)的ADR 癥狀均輕微，且無(wú)需特殊臨床干預(yù)，未見橫紋肌溶解及嚴(yán)重的肝腎功能損害，表明本研究中的阿托伐他汀給藥劑量仍具有較高的安全性，該結(jié)果與王顯利等［19］的研究結(jié)論相符。

綜上，阿托伐他汀可顯著降低ACS 患者PCI術(shù)后炎性反應(yīng)、血清LDL-C 及TC 水平，且40mg劑量效果更佳；不同劑量阿托伐他汀對(duì)MACE 的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究樣本量有限、研究時(shí)間較短，這些因素可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果有所偏倚，未來(lái)還需更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究予以證實(shí)。