關(guān)于兒童NMDA 受體抗體腦炎治療國際共識的評述

張童童，葛許華

NMDA 受體抗體腦炎（NMDA receptor antibody encephalitis，NMDARE）是兒科最常見的自身免疫性腦炎之一，特征是可識別的神經(jīng)和精神病學(xué)癥狀以及NMDA 受體抗體陽性，其臨床表現(xiàn)因抗體相關(guān)類型而異。一些患者在罹患單純皰疹病毒性腦炎（herpes simplex encephalitis，HSE）后幾周內(nèi)發(fā)生自身免疫性腦炎，尤其需要考慮兒童NMDARE。

與大多數(shù)針對神經(jīng)元表面蛋白的自身抗體相關(guān)性腦炎相似，NMDARE 患者的病情在接受免疫治療后通常有所改善，這也表明抗體與發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。有文獻(xiàn)報道稱［1］：70%～80%的腦炎與神經(jīng)元表面抗原的抗體相關(guān)，患者對免疫治療有反應(yīng)；另外20%～30%（取決于臨床實(shí)體）的腦炎患者對免疫治療的反應(yīng)較差或沒有反應(yīng)。對于腦炎患者，應(yīng)早期診斷，早期給予免疫治療，以改善患者的預(yù)后。

然而，NMDARE 的治療還有幾點(diǎn)尚未完全闡明，治療策略仍不統(tǒng)一，尤其是關(guān)于二線免疫治療和長期免疫療法。目前，尚無NMDARE 治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)或共識性指南可用。2021 年7 月，Neurology Neuroimmunology &Neuroinflammation雜志發(fā)表了《2021 國際共識推薦：兒童NMDA 受體抗體腦炎的治療》［2］，旨在就兒童NMDARE 的治療達(dá)成共識推薦。該共識由自身免疫性腦炎聯(lián)盟（Autoimmune Encephalitis Alliance）組織推動，在世界范圍內(nèi)選擇來自于兒童神經(jīng)科、兒童免疫科等領(lǐng)域的27 位專家，采用2-step Delphi 方法形成相關(guān)陳述，最終通過面對面線上會議的形式制定了本兒童NMDARE 治療的共識推薦。

首先，給出了兒童NMDARE 的關(guān)鍵定義（疾病嚴(yán)重程度、未能改善和復(fù)發(fā)）。此外，該共識能幫助在NMDARE 治療方面經(jīng)驗(yàn)不足的臨床醫(yī)生定義最佳、平均和最差應(yīng)答；推薦從一般管理原則開始，表明NMDARE 患兒的管理最好由具有NMDARE 多學(xué)科專業(yè)知識的中心的兒科神經(jīng)病學(xué)團(tuán)隊(duì)來指導(dǎo)；強(qiáng)調(diào)早期診斷、治療以及預(yù)防/治療復(fù)發(fā)和與患兒家屬積極溝通的重要性。治療上，應(yīng)給予所有NMDARE 患兒一線免疫治療，對于疑似NMDARE 且已合理排除其他診斷的患兒，應(yīng)在抗體檢測結(jié)果出來之前使用免疫治療。首先應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇激素，給藥途徑靜脈注射（即靜脈注射甲潑尼龍）優(yōu)先于口服（即口服潑尼松）。強(qiáng)烈建議將血漿置換療法（TPE）用于重癥患兒。如果使用TPE，則應(yīng)先于靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）。雖然推薦TPE 用于重癥患兒，但與IVIg 相比，TPE可能引起更嚴(yán)重的并發(fā)癥（如中心靜脈導(dǎo)管感染）。

一般來說，在治療NMDARE 的前幾個月持續(xù)使用皮質(zhì)類固醇激素，最好是注射或口服或口服減量。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和治療方案的可行性，IVIg 的療程可能持續(xù)3～6 個月。在資源有限的情況下，可每月口服地塞米松或靜脈注射甲潑尼龍，甚至給予促腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法，持續(xù)3～6 個月。對于僅接受過一線免疫治療且病情嚴(yán)重或在開始使用皮質(zhì)類固醇激素1 周后未能改善的患兒，應(yīng)考慮另一種一線免疫治療。

對于資源有限無法獲得二線治療的國家，可采用長達(dá)3～12 個月的一線免疫治療。在開始2種或更多一線治療約2 周后未能改善的患兒，推薦二線治療優(yōu)于進(jìn)一步的一線治療。尤其推薦對重癥患兒采用二線治療方案，目前利妥昔單抗療效普遍優(yōu)于環(huán)磷酰胺。對于第一次使用利妥昔單抗作為二線治療1～3 個月后未能充分改善的重癥患兒，應(yīng)給予另一種二線治療（如環(huán)磷酰胺，反之亦然）。只有對于使用利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺治療1～3 個月后未能充分改善的難治性患兒，才應(yīng)考慮升級至靜脈注射托珠單抗治療。但共識推薦表明，并非所有患兒均需接受二線治療，只有重癥患兒和未能改善的患兒才需要。有證據(jù)表明［3］，二線免疫治療可改善一線治療后未能改善的患兒的預(yù)后，并且二線治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，與晚期開始治療相比，早期使用利妥昔單抗似乎更有利。

專家小組全體成員一致認(rèn)為，除病情較重或長期受損和住院的患兒外，一般不需要在發(fā)病后6 個月內(nèi)維持免疫抑制。若需要維持（＞6 個月）免疫抑制，則重新使用利妥昔單抗（當(dāng)CD19 再增殖時）和嗎替麥考酚酯進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛５谫Y源有限的地方，可選用延長一線治療的方案作為維持（＞6 個月）免疫抑制的替代方案。

除了兒童NMDARE 治療的一般原則外，該共識還對NMDARE 復(fù)發(fā)、HSE 繼發(fā)NMDARE 的治療原則以及腫瘤學(xué)研究做出了相關(guān)聲明。

首先，自身免疫性腦炎復(fù)發(fā)的臨床病程往往與初發(fā)相似。對于NMDARE 患兒，復(fù)發(fā)往往比初發(fā)更溫和。NMDARE 患兒2 年內(nèi)復(fù)發(fā)的風(fēng)險約為12%，未經(jīng)治療的患兒復(fù)發(fā)率最高，僅接受一線治療的患兒復(fù)發(fā)率居中，接受二線治療的患兒復(fù)發(fā)率最低［4］。對于NMDARE 復(fù)發(fā)的患兒，均應(yīng)采用一線免疫治療；復(fù)發(fā)、二線免疫治療和/或維持（＞6個月）免疫抑制的患兒，應(yīng)在開始一線治療后2 周內(nèi)開始考慮重新使用嗎替麥考酚酯或利妥昔單抗。治療NMDARE 通常只使用一種二線治療方案，但對于復(fù)發(fā)后未能改善的患兒，可使用另一種二線治療。對于NMDARE 復(fù)發(fā)的患兒，應(yīng)僅在使用利妥昔單抗和/或環(huán)磷酰胺治療1～3 個月后未能充分改善的患兒中考慮升級至使用托珠單抗。復(fù)發(fā)患兒維持免疫抑制的持續(xù)時間應(yīng)為12～24 個月，這具體取決于臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度、對一線和二線免疫治療的反應(yīng)、復(fù)發(fā)次數(shù)和治療的不良反應(yīng)。

其次，對于出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)的HSE 患兒，應(yīng)立即給予阿昔洛韋，直至排除HSE 復(fù)發(fā)；同時，對潛在的自身免疫性疾病保持高度懷疑。專家小組一致認(rèn)為，對于HSE 繼發(fā)NMDARE 的患兒的治療方案，與初發(fā)NMDARE 的患兒相似。

專家組認(rèn)為，盡管免疫治療是潛在疾病的首選治療方法，但對癥治療（如抗癲癇藥物）同樣重要。然而，對癥治療可能具有挑戰(zhàn)性并且需要多學(xué)科專業(yè)知識。如共識推薦中所述，就治療異常行為和運(yùn)動障礙有用的首選藥物清單，各方達(dá)成了共識。需要注意的是，在兒童NMDARE 中使用抗精神病藥物可能會加重運(yùn)動障礙或誘發(fā)抗精神病藥惡性綜合征。

多種類型的自身免疫性腦炎是副腫瘤性的，每種類型都可能具有各種腫瘤的獨(dú)特風(fēng)險特征。有文獻(xiàn)報道稱［5］，由于畸胎瘤表達(dá)神經(jīng)元組織，初發(fā)患者患有卵巢畸胎瘤時可能出現(xiàn)副腫瘤現(xiàn)象。各年齡段的患者，從嬰兒到老年人，都可能受到腫瘤的影響。而且，年輕人受到影響的風(fēng)險更高。因此，NMDARE 患兒必須進(jìn)行卵巢畸胎瘤和其他腫瘤的篩查，而且應(yīng)在入院當(dāng)天至幾周內(nèi)盡早完成。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤，則需要切除，以便快速改善病情。

對于兒童NMDARE 的治療時長，多種類型的自身免疫性腦炎對免疫治療有反應(yīng)，但疑難病例可能需要數(shù)周或數(shù)月的強(qiáng)化免疫抑制。一般來說，按照推薦中兒童NMDARE 初發(fā)時免疫治療總持續(xù)時間的中位數(shù)，最佳應(yīng)答約為3 個月（四分位間距3～6 個月），平均應(yīng)答為9 個月（四分位間距6～12個月），最差應(yīng)答為18 個月（四分位間距12～24 個月），復(fù)發(fā)則為12～24 個月，具體取決于患者的嚴(yán)重程度和管理治療方式的不同。對“最佳”“平均”“最差”的定義取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)。因此，本共識給出了免疫應(yīng)答的相關(guān)建議，供臨床醫(yī)生參考。

專家組認(rèn)為，在NMDARE 急性期之后進(jìn)行充分的康復(fù)訓(xùn)練至關(guān)重要，且可改善最終結(jié)局，并強(qiáng)烈建議專注后天性腦損傷（如腦炎或外傷性腦損傷）的年輕人康復(fù)中心提供康復(fù)服務(wù)；如進(jìn)行持續(xù)的康復(fù)訓(xùn)練，患者的認(rèn)知和行為能力將在24 個月內(nèi)持續(xù)改進(jìn)。此外，鑒于兒童NMDARE 的病例相對罕見，任何治療兒童NMDARE 的推薦或指南都不可避免地基于有限的證據(jù)。隨著研究的深入，國際上出現(xiàn)了更多可比性數(shù)據(jù)，產(chǎn)生了更高質(zhì)量的證據(jù)，但仍然存在許多懸而未決的問題，這應(yīng)作為未來的研究重點(diǎn)。