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    食物來源有機(jī)酸及其衍生物抗血栓作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-07-29 02:40:54寧亞維李明蕊張東春康亞朋王志新
    食品科學(xué) 2022年13期
    關(guān)鍵詞:抗血栓抗凝血有機(jī)酸

    寧亞維,李明蕊,陳 藝,張東春,康亞朋,王志新,陳 佳

    (1.河北科技大學(xué)食品與生物學(xué)院,河北 石家莊 050018;2.石家莊學(xué)院化工學(xué)院,河北 石家莊 050035)

    血栓是因血小板異常聚集、纖維蛋白異常增加、凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡而在血管內(nèi)形成的一種固體質(zhì)塊,是造成急性心肌梗死、缺血性卒中、肺栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的主要原因,它所導(dǎo)致的死亡率占全球死亡率的30%。目前市場(chǎng)上抗血栓藥物種類較多,主要有低分子肝素、阿司匹林(乙酰水楊酸)、氯吡格雷等。這些藥物雖能抑制血栓形成,但不良反應(yīng)較多(出血率高、過敏反應(yīng)、胃黏膜損傷、肝功能受損)。并且隨著科技水平的發(fā)展,人們對(duì)健康的需求已由傳統(tǒng)單一的醫(yī)療治療型向疾病預(yù)防型及健康促進(jìn)型轉(zhuǎn)變。與傳統(tǒng)藥物相比,天然抗血栓因子如多酚類、黃酮類、多糖類、有機(jī)酸類等具有低毒性、低副作用等優(yōu)點(diǎn),能夠顯著降低血栓治療的風(fēng)險(xiǎn)。其中有機(jī)酸類具有舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用,且食物來源廣泛,更符合人們對(duì)健康的需求。

    具有抗血栓作用的有機(jī)酸主要包括酚酸和五環(huán)三萜酸兩類。其中酚酸包括苯甲酸及其衍生物、肉桂酸及其衍生物,具體分類與結(jié)構(gòu)見圖1。不同的有機(jī)酸由于結(jié)構(gòu)不同,抗血栓活性和作用機(jī)制不同??寡C(jī)制的明確對(duì)于合理選用抗血栓功能因子等具有指導(dǎo)作用,因此本文從抗凝血、抗血小板聚集和溶栓等方面對(duì)有機(jī)酸抗血栓機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    圖1 具有抗血栓作用的有機(jī)酸結(jié)構(gòu)分類Fig. 1 Classification of organic acids with antithrombotic effects

    1 有機(jī)酸的食物來源

    有機(jī)酸廣泛分布于蔬菜、水果、谷物、藥食同源食品等各類植物源食品中,其中谷物及藥食同源食品中有機(jī)酸含量較高。具體來源及含量等信息見表1。

    表1 有機(jī)酸的食物來源及含量Table 1 Food sources and contents of organic acids

    續(xù)表1

    2 有機(jī)酸抗凝血機(jī)制

    凝血過程由凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)共同完成,凝血系統(tǒng)與抗凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡維持著血液的穩(wěn)態(tài)。當(dāng)血栓形成時(shí),可通過抑制凝血因子的活性來減弱凝血反應(yīng),也可通過提高抗凝系統(tǒng)中抗凝物質(zhì)的含量與活性達(dá)到治療血栓的目的,具體機(jī)制如圖2所示。研究抗凝血機(jī)制的測(cè)定指標(biāo)包括凝血四項(xiàng)、凝血因子活性及抗凝血酶活性等指標(biāo),其中凝血四項(xiàng)包括活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thrombin time,APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原時(shí)間(fibrinogen time,F(xiàn)IB)。APTT用于反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況,PT用于反映外源性凝血系統(tǒng)狀況,TT主要反映纖維蛋白酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白的時(shí)間,F(xiàn)IB主要反映纖維蛋白原含量。具有抗凝血作用的有機(jī)酸有檸檬酸、齊墩果酸、綠原酸、西紅花酸等。

    圖2 凝血與抗凝血機(jī)制Fig. 2 Coagulation and anticoagulation mechanisms

    2.1 檸檬酸

    檸檬酸又名枸櫞酸,化學(xué)名稱為2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸,是一種較為常見的有機(jī)酸,廣泛存在于檸檬、菠蘿等水果中。檸檬酸的衍生物檸檬酸鈉有較強(qiáng)的抗凝血作用,并已在臨床中應(yīng)用。檸檬酸鈉的抗凝機(jī)制主要是螯合血液中的Ca,阻斷凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),達(dá)到抗凝效果。Ca在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中影響多個(gè)凝血因子的活化,因此螯合血液中的Ca可以有效阻止血液凝固。由于這一抗凝特性,在檢測(cè)凝血反應(yīng)的血液中,通常加入3.2%檸檬酸鈉進(jìn)行抗凝;此外,在血液透析過程中常加入檸檬酸鈉作為抗凝劑防止血液凝固。Zhang Qichun等研發(fā)出一種由檸檬酸、琥珀酸和蘋果酸組成的配方,該配方可在不影響血小板活力的前提下,有效防止血小板黏附,通過直接干擾信號(hào)激活血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)控兩個(gè)主要途徑發(fā)揮抗血栓的作用。

    2.2 齊墩果酸

    齊墩果酸是一種五環(huán)三萜酸,熊果酸的結(jié)構(gòu)類似物,廣泛存在于山楂、女貞子等藥食同源植物中。齊墩果酸的抗凝血作用主要表現(xiàn)為在體外實(shí)驗(yàn)中能夠顯著延長(zhǎng)APTT和PT,并顯著降低人血的纖維蛋白聚集率。Lee等對(duì)齊墩果酸的抗凝血機(jī)制進(jìn)行了深入研究,結(jié)果表明齊墩果酸在不影響抗凝血酶III(antuthrom III,ATIII)活性的前提下,抑制凝血因子X(coagulation factor X,F(xiàn)X)活性并保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。并且齊墩果酸能夠抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中FXa、凝血酶的產(chǎn)生及組織因子(tissue factor,TF)的表達(dá),從而抑制內(nèi)源性及外源性凝血途徑。

    2.3 綠原酸

    綠原酸是咖啡酸的衍生物,廣泛存在于杜仲、金銀花等藥食同源植物中。綠原酸的抗凝血機(jī)制主要是抑制部分凝血因子活性。Choi等通過體外測(cè)定APTT、PT、TT及凝血酶、FXa和FXIIIa的活性,發(fā)現(xiàn)綠原酸能夠延長(zhǎng)APTT、PT、TT,且對(duì)凝血酶和FXa活性有顯著抑制作用。其中綠原酸對(duì)TT的延長(zhǎng)效果最好,對(duì)凝血酶活性的抑制作用最強(qiáng)。由此分析得出綠原酸可能通過間接改變共同凝血途徑,誘導(dǎo)降低凝血酶活性或抑制相關(guān)凝血因子,從而發(fā)揮抗血栓活性。

    2.4 西紅花酸及其他有機(jī)酸

    西紅花酸又名藏紅花酸、番紅花酸,是西紅花苷的體內(nèi)水解產(chǎn)物,西紅花的有效成分之一。徐沁蕾等研究發(fā)現(xiàn),口服西紅花酸能夠明顯延長(zhǎng)急性血瘀模型大鼠的APTT、PT、TT以及大鼠尾部的出血、凝血時(shí)間,但對(duì)于發(fā)揮抗凝血作用的具體機(jī)制并未進(jìn)行深入的研究。有關(guān)芥子酸的抗凝血作用體外研究顯示,芥子酸能夠顯著延長(zhǎng)PT、TT,表明其抗凝血作用主要通過外源性凝血途徑和共同凝血途徑發(fā)揮作用,但對(duì)所涉及的凝血因子活性尚未進(jìn)行研究。此外,還有一些有機(jī)酸,如咖啡酸、香草酸等都具有體外抗凝血效果,但具體機(jī)制尚鮮有相關(guān)研究闡明。

    不同有機(jī)酸及其衍生物的抗凝血作用總結(jié)如表2所示。

    表2 有機(jī)酸及其衍生物的抗凝血作用Table 2 Anticoagulant effects of organic acids and their derivatives

    3 有機(jī)酸抗血小板聚集機(jī)制

    血小板聚集是造成血栓的主要原因之一,當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí),血小板膜糖蛋白Ib(platelet membrane glycoprotein,GPIb)經(jīng)血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)介導(dǎo)迅速黏附于暴露的膠原組織,使血小板被激活。經(jīng)二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)等誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)后,活化的血小板上的血小板膜糖蛋白IIb/IIIa經(jīng)纖維蛋白原介導(dǎo)發(fā)生相互聚集。血小板聚集主要有3種途徑:ADP途徑、血栓素(thromboxane,TX)A2途徑、血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)途徑(圖3)??寡“寰奂瘷C(jī)制的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:1)出血、凝血時(shí)間。出血時(shí)間主要用于評(píng)價(jià)皮膚毛細(xì)血管的止血能力,是預(yù)估血小板功能的一個(gè)初篩指標(biāo)。2)各種誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集率。常用的誘導(dǎo)劑有花生四烯酸(arachidonic acid,AA)、ADP、凝血酶、膠原4種。不同誘導(dǎo)劑是針對(duì)血小板膜上不同受體設(shè)計(jì),代表血小板不同的活化途徑;3)血漿中TXB2、6-酮前列腺素(6-keto prostaglandin,6-keto-PG)F1a、環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)含量。TXB2、6-keto-PGF1a分別為TXA2、前列環(huán)素(prostaglandin I2,PGI2)無生物活性的轉(zhuǎn)變產(chǎn)物。TXA2、PGI2為AA的代謝產(chǎn)物,TXA2產(chǎn)生于血小板內(nèi),具有收縮血管和促進(jìn)血小板聚集的作用。PGI2的作用與TXA2相反,能夠擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集,且能夠作用于血小板膜表面受體,升高血小板內(nèi)cAMP的含量。cAMP含量增加可以激活蛋白激酶,使蛋白磷酸化并抑制Ca從儲(chǔ)庫中釋放,提高細(xì)胞內(nèi)Ca濃度,從而抑制血小板聚集。有機(jī)酸中阿魏酸、丹酚酸A、咖啡酸、對(duì)香豆酸、迷迭香酸、醋酸、莽草酸及樺木酸均可明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。以上有機(jī)酸中,除丹酚酸A、莽草酸和樺木酸外,其他有機(jī)酸均可顯著降低TXB2含量,其中阿魏酸、丹酚酸A及咖啡酸還可以顯著提高血漿中cAMP含量(表3)。

    圖3 血小板聚集機(jī)制Fig. 3 Platelet aggregation mechanism

    表3 有機(jī)酸及其衍生物的血小板聚集抑制作用Table 3 Inhibitory effects of organic acids and their derivatives on platelet aggregation

    3.1 阿魏酸

    阿魏酸化學(xué)名稱為4-羥基-3-甲氧基肉桂酸(肉桂酸衍生物),是川芎、當(dāng)歸等藥食同源食品的主要成分。阿魏酸抑制血小板聚集機(jī)制為提高cAMP含量、調(diào)節(jié)TXB2/6-keto-PGF1a平衡。Hong Qian等測(cè)定了阿魏酸對(duì)ADP、AA、凝血酶、膠原、U46619 5種誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集率及ATP釋放的影響。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中,阿魏酸對(duì)5種誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率為40%~60%,且阿魏酸能夠以濃度依賴的方式抑制凝血酶所誘導(dǎo)的ATP釋放。通過對(duì)TXB2、cAMP、cGMP、一氧化氮(NO)、Ca含量等指標(biāo)的分析,發(fā)現(xiàn)阿魏酸對(duì)血小板的抑制作用主要通過以下兩種途徑:1)抑制p38絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)2的磷酸化。p38與ERK2是血小板細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶,二者的磷酸化能夠促進(jìn)血小板的聚集。2)通過抑制磷酸二酯酶激活蛋白激酶A和蛋白激酶G,抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量,從而抑制血小板聚集。阿魏酸鈉是阿魏酸的鈉鹽,同樣具有抑制血小板聚集的作用,其作用機(jī)制與阿魏酸類似。阿魏酸鈉能夠降低TXB2的濃度,提高6-keto-PGF1a的含量。因此阿魏酸鈉的抗血小板聚集作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)TXA2/6-keto-PGF1a在體內(nèi)的平衡上。有關(guān)阿魏酸的抗凝血作用研究顯示,灌胃給藥后阿魏酸可顯著延長(zhǎng)小鼠的出血時(shí)間和凝血時(shí)間。Choi等對(duì)阿魏酸的體外抗凝血研究結(jié)果表明,當(dāng)使用量達(dá)到0.11 mg/mL時(shí),阿魏酸能夠顯著上調(diào)各項(xiàng)凝血參數(shù)。

    3.2 丹酚酸A

    丹酚酸A是從唇形科植物丹參中提取的一種酚酸類化合物,它是丹參的水溶性成分之一,是丹參活血化瘀功效的主要有效成分。丹酚酸A的抑制血小板聚集機(jī)制是抑制磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3-K)的活性。Tang Minke等通過對(duì)ADP、AA及凝血酶等所誘導(dǎo)的血小板聚集率的測(cè)定,發(fā)現(xiàn)丹酚酸A在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中對(duì)膠原所誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率明顯高于ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率,并且丹酚酸A能夠調(diào)節(jié)血小板中重要蛋白質(zhì)含量,如LIM結(jié)構(gòu)域蛋白CLP-36和熱休克70 kDa蛋白。Fan Huaying等在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),丹酚酸A對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率明顯高于AA所誘導(dǎo)的血小板聚集抑制率。實(shí)驗(yàn)中用動(dòng)靜脈旁路血栓模型評(píng)價(jià)丹酚酸A的抗血栓效果,結(jié)果表明,丹酚酸A在不影響TXB2、6-keto-PGF1a含量及比值的情況下,可提高血小板內(nèi)cAMP含量。Huang等對(duì)丹酚酸A抑制血小板聚集機(jī)制進(jìn)行了更深入的研究,發(fā)現(xiàn)丹酚酸A的抗血小板聚集作用是通過抑制PI3-K活性實(shí)現(xiàn)的。PI3-K可被活化后的P2Y12受體激活,通過調(diào)節(jié)Ca濃度,抑制血小板聚集。丹酚酸A不具有抗凝血作用,但Fan Huaying等發(fā)現(xiàn)連續(xù)靜脈注射5 d丹酚酸A能夠明顯改善大鼠的血液流變性,降低全血黏度、紅細(xì)胞比容等參數(shù),改善血液循環(huán)狀態(tài)。

    3.3 咖啡酸

    咖啡酸化學(xué)名稱為3,4-二羥基肉桂酸,是肉桂酸的又一衍生物,廣泛存在于杜仲、金銀花、小薊等中草藥植物中。研究表明咖啡酸抑制血小板聚集的機(jī)制主要為增加cAMP含量、抑制P-選擇素的表達(dá)。李泉等在研究咖啡酸對(duì)小鼠腦血栓形成的抑制作用時(shí)發(fā)現(xiàn),咖啡酸可以濃度依賴性的方式抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,且明顯抑制P-選擇素的表達(dá)、ATP的釋放、Ca的動(dòng)員以及整合素αIIbp3的活化;咖啡酸還能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的p38、ERK和Jun氮端激酶(Jun N-terninal kinases,JNK)的磷酸化,提高cAMP的水平。表明咖啡酸通過抑制MAPKs的活化升高cAMP水平,通過下調(diào)P-選擇素的表達(dá)和整合素αIIbβ3的活化達(dá)到抑制血小板聚集的作用。Lee等對(duì)咖啡酸的抗血小板聚集機(jī)制進(jìn)行了深入研究,結(jié)果表明咖啡酸升高cAMP水平后,通過A-激酶激活磷酸化三磷酸肌醇受體和血管擴(kuò)張刺激磷蛋白磷酸化位點(diǎn)VASP-Serl57來抑制Ca釋放,通過抑制環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)-1活性抑制TXA2的產(chǎn)生。Park在研究咖啡酸與及其衍生物5-咖啡基奎寧酸(綠原酸)的抗血栓作用時(shí)發(fā)現(xiàn),兩種物質(zhì)均能夠顯著降低COX-1、COX-2的活性。口服給藥后,能夠明顯降低P-選擇素的表達(dá),同時(shí)發(fā)現(xiàn)5-咖啡基奎寧酸和咖啡酸在小鼠的血漿中以完整結(jié)構(gòu)發(fā)揮抑制作用。

    3.4 對(duì)香豆酸

    對(duì)香豆酸即對(duì)羥基肉桂酸,化學(xué)名稱為3-(4-羥基苯基)-2丙烯酸。對(duì)香豆酸常以游離態(tài)廣泛存在于水果(蘋果、橘子)、中草藥(人參、菟絲子)等多種植物中。對(duì)香豆酸的抑制血小板聚集作用主要通過COX通路降低TXA2水平實(shí)現(xiàn)。Luceri等研究發(fā)現(xiàn),對(duì)香豆酸可以抑制血小板聚集而不影響血小板的形狀與數(shù)量;對(duì)香豆酸對(duì)AA誘導(dǎo)的血小板聚集抑制作用呈劑量依賴性,對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集抑制作用呈時(shí)間依賴性;將TXB2作為測(cè)定COX-1的活性指標(biāo),結(jié)果表明對(duì)香豆酸能夠明顯降低血漿中TXB2含量。Ekowati等研究發(fā)現(xiàn),對(duì)香豆酸合成的相關(guān)衍生物如()-甲基3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯同樣具有抗血小板活性。該學(xué)者分析結(jié)構(gòu)對(duì)抗血小板作用的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),甲基存在時(shí)作用增強(qiáng),而乙烯基雙鍵變?yōu)閱捂I會(huì)降低衍生物與COX-1的相互作用。

    3.5 莽草酸

    莽草酸化學(xué)名稱為3,4,5-三羥基-1-環(huán)己烯-1-甲酸,廣泛存在于八角、松針中,也可通過微生物代謝合成。莽草酸主要通過P2Y/P2Y12途徑發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。陳驍熠、陳英等用比濁法對(duì)莽草酸體外血小板聚集抑制率進(jìn)行了研究,結(jié)果表明莽草酸呈劑量依賴性抑制ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。馬怡等通過腹腔給藥、建立大鼠腦中動(dòng)脈血栓模型分析莽草酸在體內(nèi)對(duì)ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集及TXB2、6-keto-PGF1a含量的影響。結(jié)果表明,莽草酸能夠明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,并能顯著提高6-keto-PGF1a的含量。Veach等通過對(duì)血栓形成標(biāo)記物和血小板活化依賴的表面標(biāo)記物的表達(dá)及血小板聚集率的測(cè)定分析莽草酸的抗血栓作用途徑,結(jié)果表明莽草酸顯著降低了血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子(platelet endothelial cell adhesion molecule,PECAM)-1的表達(dá),說明莽草酸能夠顯著抑制血栓形成,且莽草酸能夠明顯抑制酶原活化復(fù)合物(procaspase,PAC)-1、P-選擇素及CD62P的表達(dá),表明莽草酸能夠抑制血小板的初期活化。并且莽草酸可顯著抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集,對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集無明顯影響,表明莽草酸的抗血小板活性不通過GPVI途徑發(fā)揮作用,且與AA途徑無關(guān),它是通過P2Y1/P2Y12途徑降低血小板和白細(xì)胞黏附內(nèi)皮因子的活性,從而抑制血小板聚集。另外,莽草酸的乙?;苌锶阴CР菟峥梢酝ㄟ^提高cAMP含量抑制血小板聚集。Huang Fengyang等通過灌胃給藥方式研究了莽草酸對(duì)ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率及TXB2、6-keto-PGF1a、cAMP、cGMP含量的影響,結(jié)果表明三乙酰莽草酸能夠明顯抑制ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集,且抑制ADP誘導(dǎo)的血小板TXB2、腹主動(dòng)脈壁6-keto-PGF1a的生成,升高6-keto-PGF1a/TXB2比值,但對(duì)血漿中TXB2及6-keto-PGF1a含量無影響。三乙酰莽草酸還能顯著提高血小板內(nèi)cAMP含量,但對(duì)血小板內(nèi)cGMP含量無明顯影響。因此,三乙酰莽草酸的抗血小板聚集作用主要通過提高cAMP含量實(shí)現(xiàn)。

    3.6 水楊酸

    水楊酸即鄰羥基苯甲酸。水楊酸衍生物阿司匹林(乙酰水楊酸)應(yīng)用于抗血栓臨床治療已有近百年時(shí)間。阿司匹林的抗血小板聚集作用主要通過抑制COX活性來實(shí)現(xiàn)。COX是催化AA合成前列腺素(prostaglandin,PG)的酶系。AA是組成細(xì)胞膜磷脂的降解產(chǎn)物,在體內(nèi)經(jīng)過COX催化氧化生成PGH2,再經(jīng)一系列的生化反應(yīng)生成PGs、PGI2和TXA2等。阿司匹林不可逆地抑制TXA2的生成,從而達(dá)到抑制血小板聚集的作用。水楊酸鈉能夠明顯抑制血栓的形成,降低血栓質(zhì)量,且不影響出血時(shí)間。

    3.7 沒食子酸及其他有機(jī)酸

    沒食子酸化學(xué)名稱為3,4,5-三羥基苯甲酸,是“活血化瘀”常用中藥赤芍中的一種成分。沒食子酸具有顯著的抗血小板聚集、促進(jìn)血栓溶解等作用。沒食子酸能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮依賴性收縮,其機(jī)制推測(cè)為抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成,并且能夠降低ADP誘導(dǎo)的p38、ERK的磷酸化水平從而抑制血小板聚集。沒食子酸衍生物沒食子酸丙酯和沒食子酸異丁酯作用與赤芍類似,并且二者都具有增加血小板膜流動(dòng)性的作用,對(duì)AT-III氧化有較高的抑制率,對(duì)血管具有舒張作用。其機(jī)制是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶途徑釋放一氧化氮,且與抑制鈣通道的開放有關(guān)。沒食子酸的另一衍生物表沒食子兒茶素沒食子酸酯的作用機(jī)制為抑制血小板膜糖蛋白P-選擇素的產(chǎn)生及表達(dá),并抑制TXB的產(chǎn)生。毛冬青酸抗血小板聚集的作用通過提高PGI2水平實(shí)現(xiàn)。樺木酸與毛冬青酸一樣為五環(huán)三萜酸,對(duì)ADP、AA誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯的抑制作用。另外,芥子酸、西紅花酸、琥珀酸、原兒茶酸、海松酸等都有抗血小板聚集的作用,但具體機(jī)制有待深入研究。

    4 有機(jī)酸溶栓作用機(jī)制

    血栓主要由血小板小梁、小梁間形成的纖維蛋白網(wǎng)及大量紅細(xì)胞構(gòu)成,因此治療血栓的直接方法是溶栓。溶栓途徑主要有4種:一是直接水解網(wǎng)狀的纖維蛋白;二是通過刺激組織型纖溶酶原激活劑(tissue plamnipen activator,t-PA),刺激纖溶酶產(chǎn)生以達(dá)到溶解纖維蛋白的目的。目前靜脈注射t-PA是唯一一種被美國(guó)食品及藥物管理局允許的急性腦卒中治療手段;三是抑制纖溶酶原激活物抑制劑的活性,提高t-PA濃度;四是激活腎臟中的尿激酶原,使其成為能夠溶解血栓的尿激酶。評(píng)價(jià)溶栓效果的指標(biāo)主要有兩個(gè):一是血凝塊溶解率,用于評(píng)價(jià)有機(jī)酸溶栓作用強(qiáng)弱;二是血漿優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間,用于評(píng)價(jià)纖維蛋白溶解活性的強(qiáng)弱。以下簡(jiǎn)述有機(jī)酸溶栓效果的評(píng)價(jià)方法及機(jī)制。

    4.1 迷迭香酸

    迷迭香酸是一種酚酸化合物,廣泛存在于唇形科、紫草科植物中,是丹參的水溶性提取物,也是丹參素與咖啡酸的縮合物。研究發(fā)現(xiàn),迷迭香酸可以通過提高纖維蛋白的溶解活性發(fā)揮溶栓作用。鄒正午等通過進(jìn)行纖維蛋白溶解實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)當(dāng)迷迭香酸的靜脈注射給藥量為100~150 mg/kg時(shí),血漿優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間明顯縮短27%~30%。同等劑量下,用雙縮脲顯色法測(cè)定纖維蛋白原含量時(shí),含量無明顯變化。說明迷迭香酸可以通過提高纖維蛋白溶解活性從而發(fā)揮溶栓作用。迷迭香酸不僅具有溶栓作用,還能夠顯著抑制血小板聚集。迷迭香酸抑制血小板聚集的機(jī)制主要為下調(diào)sP-選擇素的水平。Wang Yuji等通過P-選擇素活性位點(diǎn)對(duì)接實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),迷迭香酸能夠顯著抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)分析發(fā)現(xiàn),迷迭香酸能夠顯著下調(diào)sP-選擇素的水平。sP-選擇素是P-選擇素的可溶性狀態(tài),與配體結(jié)合后可引起血小板聚集從而導(dǎo)致血栓形成。而P-選擇素是一種糖蛋白,它是激活血小板必要的效應(yīng)因子,其被激活后,在血小板及內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附因子表達(dá),再從血小板表面脫落形成sP-選擇素。此外,鄒正午等還研究了迷迭香酸對(duì)大鼠血小板聚集率的抑制作用,結(jié)果顯示迷迭香酸能夠明顯抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集,當(dāng)給藥量為150 mg/kg時(shí)抑制率可達(dá)46.6%,但對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集無明顯影響。糖蛋白VI(glycoprotein VI,GPVI)為膠原受體,能夠抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集,說明迷迭香酸的抗血栓作用主要通過GPVI通路發(fā)揮作用。

    4.2 醋酸

    醋酸又名乙酸、冰醋酸,是食醋的主要生物活性物質(zhì)。醋酸的溶栓作用主要是通過提高纖溶酶原的溶解活性實(shí)現(xiàn)。Li Jing等通過纖維蛋白板上透明圈法考察了醋酸對(duì)尿激酶纖溶活性的影響及作用機(jī)制。結(jié)果表明醋酸濃度大于0.3 mmol/L時(shí),其纖溶活性隨濃度提高而增加;且醋酸的纖溶活性可以通過直接激活纖溶酶原從而發(fā)揮降解交聯(lián)纖維蛋白的作用。醋酸不僅具有溶栓作用,還可以通過抑制COX-1與TXB2的生成抑制血小板聚集。通過測(cè)定血小板聚集率發(fā)現(xiàn),醋酸呈劑量依賴性地顯著抑制ADP、膠原、凝血酶和AA誘導(dǎo)的血小板聚集。通過COX-1與TXB2含量分析發(fā)現(xiàn),醋酸通過介導(dǎo)AA代謝途徑抑制COX-1的產(chǎn)生,導(dǎo)致TXB2含量減少,從而抑制血小板聚集。

    4.3 烏索酸及其他有機(jī)酸

    烏索酸又名熊果酸、烏蘇酸,是從枇杷葉中提取的一種五環(huán)三萜酸。熊筱娟等通過測(cè)定烏索酸對(duì)體外血凝塊的溶解效果考察烏索酸的溶栓作用,結(jié)果顯示烏索酸質(zhì)量濃度為20~320 mg/L時(shí),血凝塊的溶解率可提高18.02%~20.54%。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)灌胃給藥同等劑量時(shí),含烏索酸的血凝塊溶解率顯著提高,但效果不隨劑量增加而加強(qiáng)。此外,烏索酸的衍生物毛冬青酸是從毛冬青中提取的一種五環(huán)三萜酸,作用機(jī)制與迷迭香酸相同,能夠明顯提高纖維蛋白的溶解活性以發(fā)揮溶栓的作用。張芳林等通過測(cè)定血漿優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間評(píng)價(jià)毛冬青酸對(duì)纖溶系統(tǒng)的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)靜脈注射給藥量為20~80 mg/kg時(shí),血漿優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間可顯著縮短21.2%~52.0%。

    另外,研究發(fā)現(xiàn)亞油酸、亞麻酸可顯著提高血栓的溶解率。楊曉君等通過測(cè)定亞油酸與亞麻酸對(duì)體外血凝塊溶解率的影響,發(fā)現(xiàn)當(dāng)給藥量為28 mg/mL時(shí)溶解率顯著提高3.89%,結(jié)果表明亞油酸與亞麻酸的具體作用機(jī)制可能與提高纖維蛋白的溶解活性有關(guān)。此外,共軛亞油酸的異構(gòu)體如9、12、10、11,不僅具有溶栓作用,還能顯著抑制血小板的聚集。

    有機(jī)酸抗血栓作用機(jī)制研究匯總?cè)绫?所示。

    表4 有機(jī)酸抗血栓作用機(jī)制Table 4 Antithrombotic mechanism of organic acids

    續(xù)表4

    5 結(jié) 語

    血栓類疾病的患病率及致死率正在逐年增加,針對(duì)這類疾病,藥物及手術(shù)是主要治療手段,但其副作用大、價(jià)格昂貴、治療周期長(zhǎng)、病情易反復(fù)。有機(jī)酸作為一種食物來源的天然抗血栓功能因子,在血栓的防治中具有副作用低、作用效果顯著等優(yōu)勢(shì),開發(fā)富含有機(jī)酸功能因子的食品,對(duì)于降低長(zhǎng)期坐立、臥床、血液高凝體質(zhì)、靜脈內(nèi)膜損傷等人群的患病機(jī)率以及提高血栓病人的健康水平具有重要意義。不同有機(jī)酸的抗血栓作用途徑及效果具有明顯差別,比較發(fā)現(xiàn)西紅花酸灌胃量低,抗凝血效果最好,丹酚酸A的抑制血小板聚集率最高,故有機(jī)酸的開發(fā)利用需結(jié)合其在食品中含量、抗血栓活性及作用途徑等方面綜合考慮。

    在食品中有機(jī)酸開發(fā)利用方面,由于食品中天然所含有機(jī)酸量差異較大,有機(jī)酸降血栓功能性食品和藥物可依據(jù)天然食品中有機(jī)酸的含量和食品的可接受度開發(fā)。針對(duì)山楂等富含有機(jī)酸的原料可開發(fā)相應(yīng)的加工食品;針對(duì)紅花、桃仁等藥食同源類物質(zhì),由于阿魏酸功效已明確,可制備阿魏酸提取物等食品配料和保健品;針對(duì)功能顯著且藥理明確的齊墩果酸等物質(zhì)可以開發(fā)臨床用藥物。食品有機(jī)酸功能性的深度開發(fā)對(duì)于提升人們健康水平具有重要意義,同時(shí)可增加食品附加值,促進(jìn)農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。

    在有機(jī)酸藥物開發(fā)方面,目前僅有少數(shù)有機(jī)酸及衍生物(如乙酰水楊酸、阿魏酸、丹酚酸A)已應(yīng)用于血栓預(yù)防及臨床治療,大部分有機(jī)酸因存在如下亟待解決的問題而鮮被開發(fā)利用。首先,結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系尚未明確,盡管酚酸類具有明顯的抗血小板聚集作用且不影響凝血系統(tǒng),但抗血小板聚集作用與酚酸類物質(zhì)的構(gòu)型是否有關(guān)尚鮮有研究;其次,目前大部分有機(jī)酸的生理功能均是基于體外實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物模型所得結(jié)果,而人體臨床研究有限,最佳攝入水平及吸收代謝等方面有待深入研究;最后,部分有機(jī)酸抗血栓機(jī)制尚未明確。如芥子酸、西紅花酸的抗凝血作用機(jī)制;海松酸、琥珀酸、原兒茶酸的抗血小板聚集的作用機(jī)制等。本文通過對(duì)有機(jī)酸的食物來源、抗血栓機(jī)制進(jìn)行總結(jié),期望可為有機(jī)酸抗血栓機(jī)制的深入研究以及富含有機(jī)酸食品的開發(fā)提供參考。

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