氫質(zhì)子磁共振波譜評價非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移奧希替尼治療療效的研究

楊彥，陳英華，鄧媛，許利劼，傅建偉

（重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院 腫瘤血液科,重慶 400014）

0 引言

肺癌以及肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，而發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移后的病人預(yù)后并不好，因此對于肺癌腦轉(zhuǎn)移治療一直是肺癌研究的熱點之一。目前針對表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor,EGFR）基因敏感突變的合并腦轉(zhuǎn)移（無腦轉(zhuǎn)移癥狀）的非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）的一線治療是EGFR酪氨酸激酶抑制劑（Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）的靶向療法。奧希替尼是第三代EGFR-TKI藥物，其具有更高的血腦屏障滲透率[1]，治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效更好[2-3]。但對治療不敏感者，須及時更改治療方案。因此早期評估其治療療效至關(guān)重要。傳統(tǒng)的治療評價方式以腫瘤容積改變來評估，而靶向治療對腫瘤容積的改善經(jīng)常落后于對腫瘤分子生物學(xué)和生化上的改善，因此需探索新的療效評估方法。氫質(zhì)子磁共振波譜（Hydrogen proton MR spectroscopy,1HMRS）可以表達腫瘤中代謝物質(zhì)的變化,從而了解治療過程中正常組織和腫瘤組織的代謝情況，目前在腦轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用主要集中在鑒別診斷及對放療療效的評估上，尚未發(fā)現(xiàn)將其應(yīng)用于 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移 EGFR-TKIs 治療療效評估的研究。本研究觀察于2020年1月至2021年3月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的21例NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病人奧希替尼靶向治療前后不同時間 1H-MRS 掃描的相關(guān)參數(shù)的變化趨勢，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2020年1月至2021年7月在重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院就診的 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者21例。篩選條件見以下入選標準及排除標準。

1.1.1 入選標準

應(yīng)符合下列的所有要求：（1）病人自愿參與本研究，并簽訂知情同意書；（2）年齡為18周歲～75歲之間（含界值），性別不限；（3）經(jīng)病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)檢查確診的當前不能接受手術(shù)治療的伴腦轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者；（4）經(jīng)基因檢查明確為表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變；（5）沒有進行過全身化學(xué)藥物治療、抗血栓形成藥和小分子靶向藥處理；（6）體力狀況，ECOG評分為0-1分；（7）預(yù)期存活時間≥2 個月。

1.1.2 排除準則

若滿足以下任意一個準則，即須排除本研究對象：（1）有與腦轉(zhuǎn)移有關(guān)癥狀的病人；（2）有MRI檢測禁忌證的病人；（3）已知對所使用藥品的成份過敏者；（4）乙肝病毒攜帶者表面抗原陽性、人丙型肝炎病毒抗體、人體免疫缺陷病毒抗體或活動性的梅毒檢測陽性的患者；（5）孕婦和哺乳期婦女；（6）研究者認為具有不適宜入選的其他情形。

1.2 治療方法

采用奧希替尼治療，藥物用法：口服，80mg/次，每天1次。期間可輔助對癥支持治療，不能進行全身化療及顱內(nèi)靶病灶的放療等局部治療。對出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)的癥狀、發(fā)生對癥治療、劑量調(diào)整都不能控制的不能接受的不良反應(yīng)、疾病進展及以下情況應(yīng)及研究者從受試者的最大利益出發(fā)，判定應(yīng)終止研究治療的其他情況時進行腫瘤評估，調(diào)整治療方案。

1.3 檢查方法

1.3.1 成像設(shè)備

聯(lián)影公司 1.5T 超高場磁共振掃描儀。

1.3.2 患者準備

所有患者檢查前進行 MRI 檢查前訓(xùn)練（掃描時間約 30min，患者頭顱需保持靜止不動）。

1.3.3 MRI 檢查

在奧希替尼治療前及治療后第 14天、第60天分別進行顱內(nèi)病灶MRI 常規(guī)序列掃描、DWI 及 MRS 序列掃描，波譜后處理時，使用上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司的圖像后處理工作站（型號：uWS-MR）軟件確定各代謝物的化學(xué)位移范圍，記錄膽堿（Cholinergic,Cho）、肌酸和磷酸肌酸（Creatinine,Cr）、N-乙酰天門冬氨酸（Nacetyl-L-asparticacid,NAA）值，計算Cho/Cr的比值及與治療后與治療前各個指標的比值。將治療前掃描所獲得的腫瘤長徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為LDd0、Chod0、Crd0、NAAd0值及Cho/Crd0，將治療后14天掃描所獲得的腫瘤長徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為LDd14、Chod14、Crd14、NAAd14值及Cho/Crd14，將治療后60天掃描所獲得的腫瘤長徑、Cho、Cr、NAA值及Cho/Cr的比值分別記為LDd60、Chod60、Crd60、NAAd60值 及Cho/Crd60，分別將治療后14天及治療后60天所測得的各值除以治療前所測得的各值以反映治療前后的變化系數(shù)。磁共振檢查參數(shù)三次相同。應(yīng)用聯(lián)影公司 1.5T 超高場磁共振掃描儀，采集MRI 常規(guī)序列、DWI 及 MRS 序列圖像，具體參數(shù)見表1。

表1 磁共振檢查參數(shù)

1.3.4 圖像處理分析及數(shù)據(jù)處理

系統(tǒng)采用了上海聯(lián)影醫(yī)學(xué)技術(shù)公司的圖象后處理工作站（型號:uWS-MR）及其軟件系統(tǒng),由二位放射科診斷醫(yī)生通過雙盲法,完成圖象后處理和測值數(shù)據(jù)分析。

1.4 RECIST1.1 療效評價及后續(xù)治療

1.4.1 治療后2月

根據(jù)RECIST1.1 療效評價標準進行療效評價[4]。

1.4.2 后續(xù)治療

按照RECIST1.1的療效評估結(jié)論，如果完全緩解（Complete Response,CR）、部分緩解（Partial Response,PR）、疾 病 穩(wěn) 定（Stable Disease,SD）則繼續(xù)奧希替尼處理，如果病情進展（Progressive Disease,PD）考慮更換治療方案。注：如治療期間患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，需予以放療。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。組間比較用t檢驗。采用一元線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長徑變化系數(shù)的相關(guān)性。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 根據(jù)RECIST1.1的療效評估準則，將評價結(jié)果為CR、PR、SD的病人分為有效組，而將評價結(jié)果為PD的病人則分為無效組。在本研究中，有效組共15個，無效組腫瘤共6個。分別統(tǒng)計了各組Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0平均值，用均數(shù)±標準差的方法表示，組間比較用t檢驗。結(jié)果表明：有效組Chod14/Chod0（0.76453687±0.186177118）明顯低于無效組Chod14/Chod0（1.207193723± 0.164904827），差異具統(tǒng)計意義（P<0.001）；有效組（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（0.775279751± 0.189300888）明顯低于無效組（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）（1.232 030422±0.332662913），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見表2。

表2 有效組與無效組間Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值的比較

2.2 采用一元線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長徑變化系數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果如表3所示，指標Chod14/Chod0與長徑變化系數(shù)LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系（R=0.785，P=0.000），即當Chod14/Chod0較大時，LDd60/LDd0值也越大，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。指標（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）與長徑變化系數(shù)LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系（R=0.953，P=0.000），當（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）較大時，LDd60/LDd0值也越大，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。

表3 Chod14/Chod0、Crd14/Crd0、（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）及NAAd14/NAAd0值與LDd60/LDd0值的相關(guān)分析

3 討論

NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例高達30-65%[5]，也大大降低了病人的生存時間及質(zhì)量[6]。研究顯示，患者在診斷腦轉(zhuǎn)移后即使接受了規(guī)范的放化療，其中位生存期也只有8.8個月[7]。EGFR為目前NSCLC治療中最主要的靶點，EGFR-TKIs可明顯延長病人的無進展存活期和總存活期[8,9]。同時，由于EGFR-TKIs是脂溶性的小分子結(jié)構(gòu)制劑，易于透過血腦屏障，其對于NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的患者可顯著增加治療ORR、延長 PFS 和OS，并且延后患者進行放療的時間[10-13]。

2021 年我國肺癌腦轉(zhuǎn)移病專家共識[14]中推薦的EGFR-TKIs為有腦轉(zhuǎn)移、但無腦轉(zhuǎn)移癥狀的EGFR敏感突變的NSCLC的一線用藥。但其療效有個體差異，對治療不敏感的患者應(yīng)及時更改治療方案[15,16]。因此，早期評估EGFR-TKIs 療效至關(guān)重要。因為其主要作用機理為誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡以及向正常細胞轉(zhuǎn)變，因此EGFR-TKIs所致的癌組織的大小的變化,往往落后于癌癥分子生物學(xué)和生化上的變化，且腫瘤的體積常縮小不明顯[17,18]。傳統(tǒng)的療效評價標準（如WHO 標準、RECIST1.1 標準等）以腫瘤大小變化來判斷，不能滿足其評價的要求。建立在18F-脫氧葡萄糖PET/CT 基礎(chǔ)上的療效評價標準（PERC1ST 1.0）能反映細胞葡萄糖代謝[19]，但腦組織對葡萄糖的攝取量很大，因此PET-CT 對腦轉(zhuǎn)移的評價敏感性很低（68%），也不能滿足腦轉(zhuǎn)移瘤的評價要求。

1H-MRS是功能磁共振成像（Functional magnetic resonanceimaging，F(xiàn)MRI）技術(shù)的一種[20]。1H-MRS技術(shù)是是利用質(zhì)子與自旋電子在物質(zhì)中共振頻率產(chǎn)生的化學(xué)位移現(xiàn)象,無損傷測定腦組織的代謝、生化、化合物結(jié)構(gòu)及定量分析的技術(shù)，測定出的主要成份包括Cho、Cr、NAA等，其中，NAA是一個神經(jīng)系統(tǒng)的重要標示物質(zhì)，在成熟腦組織中僅存在于神經(jīng)元和軸索中，當神經(jīng)元功能受損時明顯的減少，能反應(yīng)神經(jīng)元功能狀態(tài)；而Cho可以反應(yīng)人腦內(nèi)的膽堿濃度，包括磷酸膽堿、磷脂酰膽堿和磷酸甘油膽堿，通常與細胞膜的生物合成與分解及代謝過程相關(guān)；而Cr則可以直接反應(yīng)人體的代謝狀況。但由于Cr值通常不能隨病理變化而改變，故在臨床上一般用其為主要參考值，對代謝信號強度加以標準化[21]。MRS 技術(shù)已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤放療的療效評價中得到逐漸應(yīng)用。Weybright根據(jù)Cho、Cr和NAA之間的比值可以鑒別腦腫瘤復(fù)發(fā)與放射性壞死，若Cho/Cr>1.8或Cho/NAA>1.8為標準，精確度達到27/28；Zeng的研究認為，Cho/Cr>1.7l或ChoNAA>1.7l，精確度達到25/26[22]。但是，尚未發(fā)現(xiàn)將FMRI 技術(shù)應(yīng)用于EGFR-TKIs 治療NSCLC 腦轉(zhuǎn)移療效評價的研究。

本研究通過對NSCLC 腦轉(zhuǎn)移病灶奧希替尼分子靶向治療前后1H-MRS掃描的參數(shù)（Cho、Cr、Cho/Cr、NAA）的變化趨勢分析，探索對療效的早期評估更為敏感的指標，研究發(fā)現(xiàn)奧希替尼治療有 效 組 的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）均明顯低于奧希替尼治療無效組的Chod14/Chod0和（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0），同時我們采用元逐步線性回歸分析法分析治療后第14天各值的變化系數(shù)與治療后第60天腫瘤長徑變化系數(shù)的相關(guān)性。結(jié)果提示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）與LDd60/LDd0之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系，即當Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）較大時，LDd60/LDd0值也越大，以上結(jié)果均提 示Chod14/Chod0及（Cho/Crd14）/（Cho/Crd0）可以預(yù)測奧希替尼治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移后腦轉(zhuǎn)移瘤的長徑的變化，但由于該研究尚未觀察到PFS、OS等臨床終點指標，且研究的樣本量較小，故還需進一步擴大樣本量，并評價以上指標與患者PFS、OS的相關(guān)性，以求能在非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療的早期即能做出療效評價，更好的給臨床提供治療依據(jù)。