中國(guó)肺癌患者真實(shí)世界免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的流行病學(xué)分析

吳建輝，儲(chǔ)香玲，王李強(qiáng),3，林心情，謝曉鴻，謝夢(mèng)青，趙 靜，鄧海怡，楊伊霖，邱桂煥，周茂林，孫 霓，李 茹,4，陳 螢，鄧佳茜，曾 晨，潘柏林，秦茵茵，劉 明，蘇春霞，周承志

1.呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州呼吸健康研究院，腫瘤內(nèi)科一區(qū)，廣東 廣州 510120；2.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433；3.河南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475001；4.河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475001；5.廣州醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，廣東 廣州 510182

近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）已經(jīng)改變了肺癌的治療現(xiàn)狀，相比于化療時(shí)代，ICI可以顯著延長(zhǎng)肺癌患者的生存時(shí)間，已成為局部晚期和晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的首選治療手段［1-2］。然而，ICI相關(guān)的不良反應(yīng)也逐漸引起關(guān)注，ICI在激活免疫細(xì)胞攻擊腫瘤的同時(shí)，也能通過(guò)多種機(jī)制造成機(jī)體器官的損傷，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，這種獨(dú)特的不良反應(yīng)稱(chēng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse event，irAE）。一項(xiàng)納入20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究［3］表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎（checkpoint inhibitor-related pneumonitis，CIP）是最常見(jiàn)的致命性程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制劑相關(guān)的致命性irAE。CIP目前仍缺乏大型流行學(xué)數(shù)據(jù)，其發(fā)病率仍有爭(zhēng)議，既往研究［4-6］顯示，CIP的發(fā)病率為3%～19%。

CIP缺乏典型臨床表現(xiàn)，常見(jiàn)癥狀為咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛，且近1/3的CIP患者發(fā)病時(shí)無(wú)明顯癥狀［7-9］。CIP不及時(shí)治療容易發(fā)展為致死性的不良反應(yīng)事件，因此，識(shí)別CIP的危險(xiǎn)因素能為CIP提供防治策略。既往研究［10］顯示，PD-1抑制劑比PD-L1抑制劑有更高的CIP發(fā)生率。此外，高齡、肺纖維化、間質(zhì)性肺疾病、自身免疫性疾病、鱗癌、既往胸部放療病史等都是CIP發(fā)生的高危因素［11-16］，我們的既往研究［17］也表明，高水平的IL-6和低水平的白蛋白是影響嚴(yán)重CIP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，這些研究更多是基于小樣本量患者進(jìn)行的，使得其結(jié)論的可信度十分有限。對(duì)于CIP的治療，盡管目前有多種指南指導(dǎo)，真實(shí)世界中CIP的治療現(xiàn)狀以及轉(zhuǎn)歸總結(jié)的大型研究仍然有限。基于此，我們開(kāi)展了本項(xiàng)中國(guó)真實(shí)世界肺癌免疫治療的CIP發(fā)病率流行病學(xué)研究，并進(jìn)一步總結(jié)CIP的特征，了解其治療現(xiàn)狀和轉(zhuǎn)歸。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究分析了2019年1月—2021年9月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和上海市肺科醫(yī)院腫瘤科經(jīng)病理學(xué)診斷為肺癌且首次接受ICI（抗PD-1和抗PD-L1）治療的患者，包括臨床試驗(yàn)以及非臨床試驗(yàn)的患者，研究隨訪截至2022年4月。非肺癌、外院首次免疫治療、外院發(fā)生CIP后轉(zhuǎn)入、無(wú)法確定是否接受ICI的臨床試驗(yàn)患者或安慰劑組患者被排除在外。

1.2 一般資料

從電子病歷系統(tǒng)中收集免疫隊(duì)列首次接受ICI時(shí)的基線(xiàn)臨床數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（性別、年齡），肺癌病理學(xué)類(lèi)型，免疫治療時(shí)間、免疫藥物、免疫治療方案（單藥或聯(lián)合化療）以及免疫治療的線(xiàn)程（新輔助治療和輔助治療、一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療、三線(xiàn)及以上治療）。對(duì)于診斷CIP的患者，收集CIP的發(fā)生時(shí)間、等級(jí)、治療方案和轉(zhuǎn)歸等信息。觀察期定義為首次ICI暴露到最近一次隨訪之間的天數(shù)；CIP發(fā)生時(shí)間定義為首次接觸ICI到肺炎發(fā)病之間的天數(shù)。根據(jù)中國(guó)的節(jié)氣特征，我們對(duì)季節(jié)和月份關(guān)系的定義分別為春季（3—5月），夏季（6—8月）、秋季（9—11月）和冬季（12月—次年2月）。CIP的嚴(yán)重程度采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（CTCAE 5.0版）進(jìn)行分級(jí)。在激素劑量的定義中，小劑量為潑尼松＜7.5 mg或等效劑量，中劑量為7.5～30.0 mg或等效劑量，大劑量為30.0～100.0 mg或等效劑量，超大劑量為100.0～250.0 mg或等效劑量，沖擊劑量為大于250.0 mg或等效劑量。

1.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的定義及診 斷

CIP的診斷和鑒別診斷遵循美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南。CIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下［7-8］：①I(mǎi)CI用藥史；② 出現(xiàn)新的/惡化的癥狀，包括咳嗽、呼吸急促、發(fā)熱或不發(fā)熱等；③放射影像中可歸因于ICI的新原發(fā)灶；④ 根據(jù)實(shí)驗(yàn)室和（或）組織學(xué)檢查排除其他診斷，包括細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、腫瘤進(jìn)展等（但當(dāng)抗感染治療無(wú)效時(shí)，允許CIP合并感染）。當(dāng)患者被診斷為1級(jí)CIP時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)②可能不存在。所有案例的胸部CT均由至少兩名有經(jīng)驗(yàn)的呼吸科醫(yī)師進(jìn)行閱片，評(píng)估其他臨床資料并確定診斷。對(duì)于可疑案例，進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論并最終確定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量使用中位數(shù)或四分位數(shù)間距（interquartile range，IQR）表示。兩組基線(xiàn)特征比較中，連續(xù)變量且滿(mǎn)足正態(tài)性分布時(shí)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿(mǎn)足時(shí)使用獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)；分類(lèi)變量表示為n（%），采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)比較兩組的差異。發(fā)病率定義為總體或各亞組中接受ICI治療的患者在隨訪期間發(fā)生CIP的比例。所有顯著性檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 免疫治療患者的基線(xiàn)特征以及CIP的發(fā)病率

研究共納入2 031例免疫治療患者（圖1），其特征見(jiàn)表1。我們對(duì)比了CIP患者與非CIP患者的基線(xiàn)特征，發(fā)現(xiàn)兩組患者在性別、年齡、免疫治療方案以及線(xiàn)程等方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與非CIP組患者相比，CIP組患者男性、老年（＞65歲）、聯(lián)合治療、晚期治療一、二線(xiàn)免疫治療的患者比例更高。在總隊(duì)列中，CIP的發(fā)生率為7.2%（147/2 031）。在CIP發(fā)病率的對(duì)比中，我們發(fā)現(xiàn)各亞組中CIP的發(fā)病率差異很大。在各亞組中，男性、＞65歲、鱗癌、聯(lián)合治療、抗PD-1單抗、晚期治療中一線(xiàn)治療和二線(xiàn)治療的發(fā)病率更高。此外，我們發(fā)現(xiàn)不同年份的CIP發(fā)病率有逐年下降的趨勢(shì)。

表1 免疫治療隊(duì)列的患者特征和亞組CIP的發(fā)生率Tab.1 Patient characteristics of the immunotherapy cohort and incidence of CIP by subgroup

圖1 研究設(shè)計(jì)及患者篩選流程圖Fig.1 The flow chart of study design and patients inclusion

2.2 不同等級(jí)CIP患者的特征對(duì)比及CIP重癥率

總?cè)巳篊IP重癥率為2.6%，致死率為0.4%；發(fā)生CIP人群重癥率為35.4%，致死率為6.1%。對(duì)147例CIP按嚴(yán)重等級(jí)進(jìn)行分組，兩組患者的特征見(jiàn)表2。147例發(fā)生CIP的患者中，男性占87.8%，中位年齡為66歲，以鱗癌和腺癌為主，多數(shù)為晚期治療患者。兩組患者的特征在性別、年齡、病理學(xué)分型、免疫治療方案、ICI類(lèi)型以及線(xiàn)程等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在所有CIP患者中，重癥患者占35.4%。各亞組的對(duì)比中，男性、腺癌、單藥、抗PD-L1單抗、新輔助治療和晚期一線(xiàn)治療的患者有著比較高的重癥率。在年齡的各亞組中，我們發(fā)現(xiàn)≤65歲和＞65歲兩組患者的重癥率相當(dāng)。

表2 CIP患者特征和重癥率Tab.2 Patient characteristics and severe rate of CIP

2.3 CIP發(fā)病的時(shí)間規(guī)律與季節(jié)分布

為進(jìn)一步了解147例CIP患者的發(fā)病規(guī)律，我們總結(jié)了CIP的發(fā)病時(shí)間以及分布（圖2A～C）。本研究中CIP的中位發(fā)病時(shí)間為148（63～242） d，有兩個(gè)發(fā)病高峰（圖2D），分別是免疫治療后60～90 d及150～210 d?？傮w而言，CIP的發(fā)病時(shí)間主要集中在首次免疫治療開(kāi)始1年內(nèi)，前3個(gè)月的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，占所有發(fā)病患者數(shù)的33.6%，此后的發(fā)病率逐漸遞減。為研究CIP的發(fā)生與季節(jié)的關(guān)系，我們進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)了各個(gè)月份以及各個(gè)季節(jié)的CIP的發(fā)生率。我們發(fā)現(xiàn)，CIP在1—2月以及7—12月都有著比較高的發(fā)病率，而這個(gè)時(shí)間段正對(duì)應(yīng)秋冬季節(jié)；在季節(jié)分布圖（圖2C）中，我們也得出了類(lèi)似的結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于春夏，季秋冬季節(jié)CIP發(fā)病率更高，尤以秋季為甚。

圖2 CIP發(fā)生率及發(fā)病時(shí)間分布Fig.2 Incidence of CIP and distribution of CIP onset time

2.4 CIP的治療現(xiàn)狀和轉(zhuǎn)歸

我們對(duì)發(fā)生CIP后接受免疫抑制治療的現(xiàn)狀進(jìn)行了總結(jié)（表3）。在總體CIP人群中，免疫抑制治療率為76.2%（112例），這些患者都接受了激素治療，61例（54.5%）患者經(jīng)激素治療后CIP好轉(zhuǎn)或完全恢復(fù)，22例（19.6%）患者在接受激素治療后療效不顯著，進(jìn)一步聯(lián)用了其他免疫抑制劑，包括人免疫球蛋白18例，嗎替麥考酚酯2例，托珠單抗2例，其中14例患者接受二線(xiàn)治療后CIP預(yù)后良好，3例患者CIP情況進(jìn)一步惡化，5例患者因CIP死亡。在初始應(yīng)用激素劑量的對(duì)比中，36.8%的輕癥患者未使用激素治療，47.4%的患者接受了大劑量激素治療；而在重癥患者中，73.1%的患者接受了大劑量激素治療，17.3%的患者接受了超大劑量激素治療。在治療轉(zhuǎn)歸的對(duì)比中，我們發(fā)現(xiàn)大部分輕癥CIP患者（97.9%）預(yù)后良好，僅2.1%的輕癥患者CIP出現(xiàn)惡化加重，無(wú)輕癥患者因CIP死亡。而在重癥患者中，71.2%的患者在治療后預(yù)后良好，11.5%的患者盡管接受了免疫抑制治療病情仍進(jìn)一步惡化，此外有17.3%的患者因CIP死亡。

表3 CIP患者的治療及轉(zhuǎn)歸Tab.3 Treatment and outcomes of CIP patients

圖3 CIP總患者轉(zhuǎn)歸及治療方案Fig.3 Outcomes of CIP patients and treatment protocol

3 討 論

當(dāng)前CIP的發(fā)生率仍有爭(zhēng)議，臨床研究中報(bào)道的發(fā)生率為3%～5%，部分真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示CIP發(fā)生率高達(dá)9.5%～19.0%［5，12，18］。臨床研究與真實(shí)世界CIP的發(fā)病率差異是值得重視的，一般認(rèn)為真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)更能反映CIP的發(fā)病率，與真實(shí)世界患者相比，臨床研究中納入的人群往往是經(jīng)過(guò)選擇的，規(guī)避了一些發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，從而導(dǎo)致觀察到更低的CIP發(fā)生率。在本研究中，免疫治療隊(duì)列中2 031例肺癌患者所有級(jí)別CIP的發(fā)病率為7.2%，與臨床研究相比其發(fā)病率顯然更高。然而，與既往肺癌隊(duì)列CIP發(fā)生率相比，本隊(duì)列的CIP的發(fā)病率更低。Cho等［12］納入167例NSCLC免疫治療患者，所有等級(jí)的肺炎發(fā)生率為13.2%；Suresh等［18］納入205例肺癌患者，所有等級(jí)的肺炎發(fā)生率為19%；Atchley等［19］納入了315例主要接受納武利尤單抗（76.5%）或帕博麗珠單抗（22%）治療的肺癌患者，CIP的發(fā)生率為9.5%。尚無(wú)法確定真實(shí)世界肺癌免疫治療人群CIP發(fā)病率差異巨大的原因，可能的原因主要包括上述研究與本研究存在樣本量小、人種差異、資料收集完整性等差異。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫治療出現(xiàn)不良反應(yīng)的的風(fēng)險(xiǎn)較低［20］，出現(xiàn)CIP的風(fēng)險(xiǎn)更低。本研究觀察到，在不同線(xiàn)程中CIP的發(fā)生率以及發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不同的，與一線(xiàn)及以后的線(xiàn)程相比，新輔助治療和輔助治療的CIP發(fā)生率明顯更低，這可能是接受新輔助治療患者本身狀況較好，接受更少的免疫治療次數(shù)所致。對(duì)于輔助治療患者，患者在接受輔助免疫治療時(shí)處于無(wú)瘤狀態(tài)，減少了腫瘤相關(guān)免疫作用對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的刺激所誘發(fā)的CIP風(fēng)險(xiǎn)。但隨著接受免疫治療次數(shù)的增加，風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)地逐漸增加。Suresh等［18］研究也發(fā)現(xiàn)，隨著ICI在晚期NSCLC的一線(xiàn)藥物和Ⅲ期NSCLC的維持治療，這些人群的CIP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。

對(duì)于CIP的發(fā)病時(shí)間已有較多的研究。既往研究［18-19］顯示，CIP可能在任何時(shí)間發(fā)生，中位發(fā)生時(shí)間在2～3個(gè)月。與此前研究不同的是，在本研究中總體CIP發(fā)病的中位發(fā)生時(shí)間主要在148 d，其中輕癥組為134 d，而重癥組為156 d。我們發(fā)現(xiàn)輕癥組中的發(fā)病時(shí)間遠(yuǎn)早于重癥組，考慮到輕度CIP的發(fā)病具有隱匿性，隨著病情的遷延進(jìn)展最終發(fā)展為重癥CIP，從而使得重癥CIP患者的發(fā)病時(shí)間明顯更長(zhǎng)。此外，CIP的發(fā)病與季節(jié)的相關(guān)研究不多。一項(xiàng)研究［18］發(fā)現(xiàn)，CIP的發(fā)生具有季節(jié)性模式，冬季時(shí)節(jié)的病例數(shù)量增加，并認(rèn)為ICI治療、病毒感染與CIP可能存在相關(guān)性，季節(jié)性病毒感染可能促使CIP發(fā)生。與此前研究類(lèi)似的是，我們標(biāo)準(zhǔn)化各個(gè)季節(jié)的CIP發(fā)生率后，發(fā)現(xiàn)CIP確實(shí)存在季節(jié)模式，秋冬季發(fā)生率更高。目前尚無(wú)研究比較秋冬季與春夏季CIP在感染特征方面的差異。CIP的發(fā)病高峰與病毒性肺炎的高發(fā)時(shí)間段都是秋冬季，與呼吸道病毒感染的季節(jié)模式類(lèi)似［21］，因此我們猜想秋冬季部分CIP的發(fā)病可能是由某些呼吸道病毒感染后誘導(dǎo)產(chǎn)生的。因此，對(duì)于接受免疫治療的患者而言，必須注意在秋冬季預(yù)防肺部感染，從而避免感染誘發(fā)的CIP發(fā)生。

當(dāng)前有關(guān)CIP治療及轉(zhuǎn)歸的研究有限，大部分研究中CIP的治療均符合指南要求，而治療的轉(zhuǎn)歸仍有待總結(jié)。Fukihara等［22］研究顯示，27例CIP患者中，20例（74.1%）患者接受了皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療，17例患者出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，7例僅停用了ICI，未接受皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療的患者，5例出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。Suresh等［18］發(fā)現(xiàn)39例CIP患者均接受了皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療，22例患者情況獲得改善；14例對(duì)激素治療無(wú)效的患者中，5例接受二線(xiàn)方案（人免疫球蛋白、嗎替麥考酚酯、英孚利昔單抗）治療，并有4例獲得改善。與此前研究類(lèi)似，本研究發(fā)現(xiàn)大部分輕癥CIP患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸較好，而在重癥CIP患者中，27%的患者預(yù)后不佳，這些預(yù)后差的患者有一半死于CIP。本研究中，22例患者接受二線(xiàn)免疫抑制方案治療，14例（63.6%）治療后CIP預(yù)后良好，3例患者CIP情況進(jìn)一步惡化，5例患者因CIP死亡。結(jié)合此前研究，我們認(rèn)為激素療效不佳的CIP患者可從進(jìn)一步的免疫抑制治療中獲益。

本研究仍存在許多局限性。首先，本研究為回顧性研究，其次，本研究并未納入吸煙、基礎(chǔ)疾病、PD-L1表達(dá)量、相關(guān)基因表達(dá)情況等指標(biāo)；最后，本研究?jī)H入組兩個(gè)中心，代表性不足。

總之，本研究結(jié)果顯示，真實(shí)世界肺癌患者免疫治療時(shí)總?cè)巳篊IP發(fā)生率為7.2%，重癥率為2.6%，致死率為0.4%；發(fā)生CIP人群重癥率為35.4%，死亡率為6.1%。CIP中位時(shí)間有雙高峰特點(diǎn)，且秋冬季更高發(fā)；男性、老年、鱗癌、聯(lián)合治療、抗PD-1單抗、晚期一線(xiàn)及二線(xiàn)治療的患者CIP發(fā)病率高。大部分CIP患者經(jīng)過(guò)免疫抑制治療后轉(zhuǎn)歸良好。這些流行病學(xué)研究結(jié)果將為確立肺癌患者CIP的防治策略奠定基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：本文中所有作者均聲明無(wú)利益沖突。