晚期非小細胞肺癌免疫治療現(xiàn)狀及未來方向

蘇春霞，周彩存

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科，上海 200433

據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計，肺癌仍然是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例約82.8萬，占新發(fā)癌癥總數(shù)的24.6%，每年死亡病例約65.7萬，占所有癌癥死亡人數(shù)的29.71%［1］。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的80%以上［2］。隨著診療技術的發(fā)展，晚期NSCLC的治療已逐漸走向精準化模式［3］：基于臨床診斷和分子分型，對于驅動基因陽性患者進行小分子靶向藥物為基礎的治療，而對于驅動基因陰性的患者則進行以靶向程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為基礎的免疫治療。本綜述將對晚期NSCLC免疫治療現(xiàn)狀予以梳理，探討現(xiàn)階段面臨的問題與挑戰(zhàn)，并思考與展望未來發(fā)展方向。

1 晚期NSCLC免疫治療現(xiàn)狀

1.1 免疫單藥治療

根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和中國臨床腫瘤學會（Chinese Society Clinical Oncology，CSCO）發(fā)布的最新指南，帕博利珠單抗或阿替利珠單抗單藥治療被推薦用于PDL1≥50%的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陰性晚期NSCLC患者一線治療。

帕博利珠單抗單藥治療證據(jù)主要來自KEYNOTE-024研究［4-5］，在PD-L1腫瘤細胞陽性比例（tumor proportion score，TPS）≥50%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者中，帕博利珠單抗較化療可顯著提高客觀緩解率（objective response rate，ORR）（44.8%vs27.8%），并延無進展生存期（progress-free survival，PFS）（10.3個月vs6.0 個月；HR=0.50，95% CI：0.37～0.68）和總生存期（overall survival，OS）（26.3個月vs13.4個月；HR=0.62，95%CI:0.48～0.81），且3級以上治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發(fā)生率更低（26.6%vs53.3%）。

阿替利珠單抗單藥治療則是基于IMpower110研究［6-7］結果，在PD-L1陽性腫瘤細胞（tumor cell，TC）≥50%或陽性免疫細胞（immune cell，IC）≥10%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC亞組患者中，阿替利珠單抗較化療可顯著提高ORR（38.3%vs28.6%），并延長PFS（8.1個月vs5.0個月；HR=0.63，95% CI：0.45～0.88）和OS（20.2個月vs14.7個月；HR=0.76，95%CI：0.54～1.09），且3級以上TRAE發(fā)生率更低（12.9%vs44.1%）。

此外，基于EMPOWER-Lung 1研究［8］，NCCN指南還推薦西米普利單抗用于PD-L1 TPS≥50%的EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者的一線治療。研究結果顯示，西米普利單抗較化療可顯著提高ORR（36.5%vs20.6%），并延長PFS（8.2個月vs5.7個月；HR=0.54，95% CI：0.43～0.68）和中位OS［未達到（not reached，NR）vs14.2個月；HR=0.57，95%CI：0.42～0.77］，且3級以上TRAE發(fā)生率更低（37.2%vs48.5%）。

綜上，對于PD-L1高表達人群，免疫單藥治療即可帶來顯著的臨床獲益，5年生存率高達32%［9］，徹底革新了晚期肺癌的治療理念。但是免疫單藥在PD-L1低表達或不表達人群中的臨床獲益并不顯著，而PD-L1≥50%的患者僅占NSCLC總人群的29.8%［10］。因此，確立聯(lián)合治療策略對進一步擴大受益人群、提高免疫治療的社會經(jīng)濟效益具有重要意義。

1.2 免疫治療聯(lián)合化療

ICI聯(lián)合化療已經(jīng)成為NCCN和CSCO指南推薦的晚期驅動基因陰性NSCLC的一線標準治療方案，且不需要考慮PD-L1表達水平。

基于KEYNOTE-189［11-12］/KEYNOTE-407［13-14］研究，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）及中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）分別批準帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和鉑類藥物用于EGFR/ALK陰性的Ⅳ期非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療。研究結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單獨化療組顯著提高ORR（48.3%vs19.9%；57.9%vs38.4%），并延長PFS（9.0個月vs4.9 個月，HR=0.50；6.4個月vs4.8 個月，HR=0.56) 和 OS（22.0個月vs10.6 個月，HR=0.60；15.9 個月vs11.3 個月，HR=0.64），3 級以上TRAE發(fā)生率相似（67.2%vs65.8%；69.8%vs68.2%），且在所有PD-L1亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均顯著獲益。

中國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、舒格利單抗、特瑞普利單抗及派安普利單抗在免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床研究中均取得了顯著成功。

基于CameL［15］/ORIENT-11［16-17］/RATIONALE 304［18］研究，NMPA批準卡瑞利珠單抗/信迪利單抗/替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。研究結果顯示，免疫聯(lián)合化療較單獨化療顯著提高ORR（60.5%vs38.6%；51.9%vs29.8%；57.4%vs36.9%），并延長PFS（11.3個月vs8.3個月，HR=0.60；8.9個月vs5.0個月，HR=0.482；9.7個月vs7.6個月，HR=0.645）和OS（27.9個月vs20.5個月，HR=0.73；NRvs16.8個月，HR=0.60；RATIONALE 304試驗未報道OS結果），且3級以上TRAE發(fā)生率相似（69%vs47%；61.7%vs58.8%；67.6%vs53.6%）。

基于CameL-sq［19］/RATIONALE 307［20］研究，NMPA批準卡瑞利珠單抗/替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療，研究結果顯示，免疫治療聯(lián)合化療較單獨化療可顯著提高ORR（64.8%vs36.7%；72.5%vs49.6%），并延長PFS（8.5個月vs4.9個月，HR=0.37；7.6個月vs5.5個月，HR=0.524），3級以上TRAE發(fā)生率相似（73.6%vs71.9%；88.3%vs83.8%）。

基于ORIENT-12［21］研究，NMPA批準信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類藥物用于EGFR/ALK陰性的不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療，為晚期鱗狀NSCLC的聯(lián)合治療提供了新的選擇。該研究結果顯示，信迪利單抗聯(lián)合化療較單獨化療可顯著延長PFS（5.5個月vs4.9個月；HR=0.536，95% CI：0.422～0.681），OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但觀察到信迪利單抗聯(lián)合化療具有獲益趨勢（HR=0.567，95% CI：0.353～0.909），3級以上TRAE發(fā)生率相似（86.6%vs83.1%）。

基于GEMSTONE-302［22］研究，NMPA批準PD-L1抑制劑舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的轉移性非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療。該研究結果顯示，舒格利單抗聯(lián)合化療較單獨化療可顯著提高ORR（61.4%vs39.2%），并延長PFS（9.0個月vs4.9個月；HR=0.48；95% CI：0.39～0.60）和OS（22.8個月vs17.7個月；HR=0.67，95% CI：0.50～0.90），3級以上TRAE發(fā)生率相似（54%vs56%）。

最近，基于CHOICE-01研究［23］，NMPA已受理了特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞/紫杉醇和卡鉑用于EGFR/ALK陰性的轉移性非鱗狀/鱗狀NSCLC的一線治療新適應證上市申請，目前正在審批中，國內患者有望迎來新的免疫治療選擇。該研究結果顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療較單獨化療可顯著提高ORR（65.7%vs46.2%），并延長PFS（8.4個月vs5.6個月；HR=0.49，95% CI：0.39～0.60）和OS（NRvs17.1個月；HR=0.69，95% CI：0.52～0.92），且3級以上TRAE發(fā)生率相似（78.6%vs82.1%）。

另外，基于AK105-302研究，CSCO指南還推薦派安普利單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療，該適應證目前正在申請NMPA批準中。研究結果顯示，派安普利單抗聯(lián)合化療較單獨化療可顯著提高ORR（69.7%vs26.3%），并延長PFS（7.0個月vs4.2個月；HR=0.6，95% CI：0.29～0.54）。

綜上，聯(lián)合化療在驅動基因陰性的晚期NSCLC的非選擇人群中療效顯著，總體有效率達60%～70%，雖然在一定程度上擴大了免疫治療的獲益人群，但仍需要尋找有效的療效評估生物標志物，進一步甄別獲益人群以降低社會經(jīng)濟成本。而且總體人群中位PFS僅9個月左右，提示大部分患者會發(fā)生免疫治療耐藥，然而目前相關耐藥機制尚未明確，缺乏有效克服的策略，限制了免疫治療的進一步獲益。因此，需要繼續(xù)探索新的治療策略以進一步改善晚期NSCLC的生存。

1.3 免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療

IMpower150研究［6］已證實免疫+鉑類雙藥化療+抗血管治療的四藥聯(lián)合模式可較單獨化療顯著改善EGFR/ALK陰性的Ⅳ期非鱗狀NSCLC 患者的生存（OS：19.2 個月vs14.7 個月；HR=0.78，95% CI：0.64～0.96），且不增加3級以上TRAE發(fā)生率（55.7%vs47.7%）。亞組分析提示，肝轉移患者從該方案中獲益更顯著（OS：13.2個月vs9.1個月；HR=0.67，95%CI：0.45～1.02）［24］。

LEAP-007研究［25］比較了在帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合小分子血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑侖伐替尼一線治療PD-L1 TPS≥1%的轉移性NSCLC的療效和安全性。研究結果顯示，聯(lián)合侖伐替尼可進一步提高ORR（40.3%vs27.7%）和PFS（6.6個月vs4.2個月；HR=0.78，95% CI：0.64～0.95），遺憾的是OS差異并無統(tǒng)計學意義（14.1個月vs16.4個月，P=0.797），且3級以上TRAE發(fā)生率顯著增高（57.9%vs24.4%）。LEAP-006研究［26］旨在對比帕博利珠單抗+化療的基礎上聯(lián)合或不聯(lián)合侖伐替尼一線治療轉移性非鱗狀NSCLC的療效和安全性。目前研究只公布了第一階段（Run-in）的結果，13例受試者ORR高達69.2%，疾病控制率（disease control rate，DCR）高達92.3%，但任意級別TRAE發(fā)生率高達92.3%，3級以上TRAE發(fā)生率高達53.8%。

國產(chǎn)的VEGF抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合在晚期NSCLC的治療中也呈現(xiàn)出良好的前景。

SHR-1210-Ⅱ-202（NCT03083041）［27］是一項旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期NSCLC療效的多中心、多隊列的I/Ⅱ期臨床研究，隊列1和隊列3研究結果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼二線治療非鱗癌和鱗癌患者療效確切，ORR分別為30.9%和36.0%，中位PFS分別為5.7和6.2個月，中位OS分別為15.5和13.3個月。2021年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）上報道了隊列4的初步結果［27］，目前入組的25例初治晚期肺鱗癌患者中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼療效顯著，ORR為40%，中位PFS為11.0個月。目前該治療方案的Ⅲ期臨床研究（NCT04203485）正在進行當中。

此外，安羅替尼聯(lián)合派安普利單抗在一線治療晚期非鱗狀NSCLC的Ⅲ期臨床研究AK105-301［28］中也有不俗的表現(xiàn)，ORR達57.1%，DCR達90.5%，3級以上TRAE僅15.4%，期待更多的數(shù)據(jù)公布。安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療EGFR/ALK陰性的不可切除的局部晚期或轉移性NSCLC 的Ⅰb期臨床研究（NCT03628521）［29］結果也顯示出良好的療效，ORR為72.7%，中位PFS為15個月。

雖然免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療在一線治療臨床試驗中遭遇了挫折，但可能與研究設計及藥物自身特點特別是抗血管生成藥物的使用劑量有關。已有研究表明，低劑量抗血管生成藥物可更好地使腫瘤血管正?；?，并促進免疫細胞浸潤［30］。此外，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療可能對肝轉移等特殊人群具有良好的療效，且該方案可能是未來實現(xiàn)“chemo-free”的重要途徑，因此免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療仍然是未來免疫治療發(fā)展的重要方向。

2 晚期NSCLC免疫治療的發(fā)展方向

2.1 發(fā)展新型聯(lián)合治療策略

2.1.1 聯(lián)合其他免疫檢查點抑制劑

⑴ 細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑

CheckMate 227研究［31］比較了雙免疫聯(lián)合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）和單獨化療一線治療EGFR/ALK陰性的Ⅳ期NSCLC的療效及安全性。研究結果顯示，在PD-L1≥1%的人群中，雙免疫聯(lián)合較單獨化療可顯著延長患者中位OS（17.2個月vs14.9個月；P=0.007），3～4級TRAE發(fā)生率相似（33%vs36%）。在亞裔人群中同樣觀察到了顯著的臨床獲益。長期隨訪數(shù)據(jù)［32］顯示，雙免疫聯(lián)合治療的生存獲益持續(xù)（4年OS率：29.0%vs18.0%）。

CheckMate 9LA研究［33］比較了雙免疫（納武利尤單抗+伊匹木單抗）聯(lián)合兩周期化療和標準化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC患者的療效及安全性。研究結果顯示，雙免疫聯(lián)合化療較單獨化療可顯著延長患者中位OS（15.6個月vs10.9個月；HR=0.66；95% CI：0.55～0.80；P＜0.000 01），亞裔人群療效及安全性數(shù)據(jù)與全球人群一致。更新的2年隨訪數(shù)據(jù)［34］進一步確認了雙免疫聯(lián)合化療的持續(xù)生存獲益。

POSEIDON研究［35］中比較了雙免疫（PDL1抑制劑度伐利尤單抗+CTLA-4抑制劑替西木單抗）治療聯(lián)合化療和單獨化療一線治療EGFR/ALK陰性的Ⅳ期NSCLC的療效和安全性。研究結果顯示，雙免疫治療聯(lián)合化療較單獨化療可顯著延長PFS（6.2個月vs4.8個月；HR=0.72，95%CI：0.60～0.86）和OS（14.0個月vs11.7個月；HR=0.77，95% CI：0.65～0.92）。但亞組分析顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+化療方案的獲益主要為非鱗癌的患者，鱗癌患者的PFS/OS獲益均未達到統(tǒng)計學差異。

雖然以上研究提示PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑可以提高EGFR/ALK陰性的晚期NSCLC患者的療效并延長生存期，但設置的對照組均為單獨化療組，而非PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療組；單純橫向比較臨床研究數(shù)據(jù)可以看到PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑較PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療并沒有明顯療效優(yōu)勢。迄今也未見相關的頭對頭比較的大型臨床研究報道。

此外，KEYNOTE -598研究［36］比較了帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗一線治療EGFR/ALK陰性且PD-L1 TPS≥50%的Ⅳ期NSCLC的療效和安全性。研究結果顯示，雙免疫聯(lián)合治療較單藥未能延長患者生存期（OS：21.4個月vs21.9個月；PFS：8.2個月vs8.4個月），反而毒性明顯增加（3級以上TRAE發(fā)生率：35.1%vs19.6%）。但是該研究主要對象為帕博利珠單抗的強獲益人群，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑在PD-L1低表達或不表達人群中的療效仍值得進一步探索。

綜上，CTLA-4抑制劑在晚期NSCLC中的治療地位尚不明確，未來還需更多的臨床研究予以驗證。

⑵ 淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）抑制劑

LAG-3 也是一種主要在T 淋巴細胞表面表達的抑制性受體［37］。最近，基于RELATIVITY-047研究［38］，美國FDA批準LAG-3抑制劑relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗用于治療不可手術切除或轉移性黑色素瘤，使LAG-3抑制劑成為繼CTLA-4抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑之后，全球批準的第3類ICI。目前正在進行一項Ⅱ期臨床試驗（NCT04623775）［39］，旨在評估relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗及化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。其他LAG-3抑制劑也相繼進入臨床研究，結果值得關注。

⑶ 具有免疫球蛋白和ITIM結構域的T細胞免疫受體（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）抑制劑

TIGIT是CD226共刺激信號分子的特異性負調節(jié)子，在CD8+T細胞、CD4+T細胞、天然殺傷（natural killer，NK）細胞等多種免疫細胞中表達，發(fā)揮免疫抑制作用［40］。

CITYSCAPE研究［41］是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究，比較了TIGIT單抗tiragolumab聯(lián)合或不聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療EGFR/ALK陰性且PD-L1 TPS≥1%的不可手術切除的局部晚期或轉移性NSCLC的療效和安全性。研究結果顯示，雙免疫聯(lián)合治療較單藥可顯著延長患者的PFS（5.6個月vs3.9個月；HR=0.62，95% CI：0.42～0.91）和OS（23.2個月vs14.5個月；HR=0.69，95%CI：0.44～1.07）。探索性分析發(fā)現(xiàn)，雙免疫聯(lián)合治療獲益人群主要為PD-L1 TPS≥50%的患者（PFS：16.6個月vs4.1個月；HR=0.29，95% CI：0.15～0.53；OS：NRvs12.8個月；HR=0.23，95% CI：0.10～0.53），而PD-L1 TPS 1%～49%的患者從雙免疫聯(lián)合治療中獲益并不明顯。SKYSCRAPER-01研究則是在此基礎上開展的一項旨在PD-L1 TPS≥50%患者中進一步驗證該治療方案的全球多中心Ⅲ期臨床試驗。遺憾是，最新公布的中期分析結果顯示，該研究未能達到PFS的主要終點，另一主要終點OS數(shù)據(jù)尚未成熟。

TIGIT作為PD-1/PD-L1之外的又一重要免疫檢查點，其免疫抑制作用已在臨床前研究中得到充分證實。Tiragolumab的失敗存在多方面的原因，可能與藥物自身設計特點有關，不能因此否定TIGIT靶點的研究價值。目前，TIGIT抑制劑研發(fā)處于相當活躍的狀態(tài)，期待更多的數(shù)據(jù)明確其在晚期NSCLC中的治療價值。

⑷ 其他

除上述免疫檢查點以外，臨床前研究已發(fā)現(xiàn)一系列新興的免疫檢查點［42］，包括T細胞免疫球蛋白和含有黏蛋白結構域的蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM-3）、T細胞活化的V結構域免疫球蛋白抑制因子（V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，VISTA）、CD73、B7-H3、B7-H4、自然殺傷細胞族蛋白2A（natural killer group protein 2A，NKG2）、具有脊髓灰質炎病毒受體相關免疫球蛋白結構域的分子（poliovirus receptor-related immunoglobulin domain containing，PVRIG）等，相關抑制劑也均在研發(fā)之中，但目前尚缺少在晚期NSCLC中應用的臨床研究數(shù)據(jù)。

2.1.2 腫瘤免疫治療雙/三特異性抗體

近年來，隨著藥物研發(fā)技術的提升，最新開發(fā)的抗體經(jīng)過改造，能夠識別兩個甚至三個分子靶標，被稱為腫瘤免疫雙/三特異性抗體。這種抗體可以通過同時靶向腫瘤免疫環(huán)節(jié)中的兩個或三個關鍵分子，增強腫瘤免疫殺傷功能。目前腫瘤免疫雙特異性抗體藥物研發(fā)層出不窮，主要包括T細胞銜接雙抗（如針對CD3/EpCAM）、以PD-1/PD-L1為基礎的雙重免疫通路調控的雙抗（如針對PD-L1/CTLA-4、PD-L1/OX40、PD-L1/CD47）和阻斷免疫檢查點及腫瘤微環(huán)境中抑制性分子的雙抗（如針對PD-L1/TGF-β）。

M7824是同時靶向PD-L1和TGF-β的雙特異性抗體，Ⅰ期臨床研究（NCT02517398）［43］結果顯示，M7824在PD-L1 TPS≥1%的晚期經(jīng)治NSCLC患者中ORR為36%，而在PD-L1 TPS≥80%的患者中ORR更是高達85.7%。但M7824與帕博利珠單抗頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究卻因經(jīng)研究獨立委員會評估不太可能達到預設的主要研究終點而提前終止。

國產(chǎn)的靶向PD-L1和CTLA-4的雙特異性抗體KN046和AK104也在臨床研究中初步顯示出療效。ENREACH-LUNG-01是一項隨機、雙盲、安慰劑對照性、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在比較KN046聯(lián)合化療和單獨化療一線治療EGFR/ALK陰性的不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的療效和安全性，最近公布的中期分析顯示已成功地達到預設的PFS終點，具體數(shù)據(jù)尚未公布。NCT04646330研究［44］是一項多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，旨在探索AK104聯(lián)合安羅替尼在晚期NSCLC中的療效。研究結果顯示，在17例PD-L1陽性的初治晚期NSCLC患者中，ORR達到70.6%，DCR達到94.1%；特別是在6例PD-1/PD-L1抑制劑耐藥患者的治療中，盡管ORR僅為16.7%，但DCR高達100%，使PD-1/PD-L1單抗治療失敗的患者獲得新的希望。

腫瘤免疫三特異性抗體則通常在雙抗的基礎上再增加一個特異性抗原結合位點，有利于將藥物重定向至腫瘤局部，增加結合特異性，提升藥物靶向腫瘤細胞的準確性，降低脫靶毒性。但由于其藥物開發(fā)難度較大，目前仍處于起步階段，尚缺少在晚期NSCLC中的臨床研究數(shù)據(jù)。

隨著藥物研發(fā)技術提升，在免疫特異性抗體上引入2個、3個甚至多個靶點，可以通過同步調控腫瘤免疫應答的不同環(huán)節(jié)，兼顧藥物的靶向性和功能活性，有助于實現(xiàn)藥物高效低毒的研發(fā)目標，這將成為未來免疫治療藥物研究的重要方向。

2.2 發(fā)展新型免疫治療策略

2.2.1 細胞免疫療法

細胞免疫療法是指通過分離自體或異體的免疫效應細胞，在體外進行改造、擴增、激活并且回輸，從而起到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應的治療方式。

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor Tcell，CAR-T）療法是指通過基因工程技術在體外對T細胞進行改造，使其表達特異性識別腫瘤抗原的受體，從而更加精準高效地殺傷腫瘤細胞［45］。CAR-T療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得了顯著的療效，但目前在包括肺癌在內的實體瘤中療效并不理想，主要原因包括缺乏特異性腫瘤抗原、T細胞趨化定植能力弱、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境等。隨著對腫瘤免疫分子機制研究的深入以及基因改造技術的成熟，近年來也發(fā)展了多種用于肺癌治療的CAR-T技術。目前已進入肺癌治療臨床試驗的CAR-T療法的靶抗原包括CEA、DLL3、EGFR、GPC3、HER2、MSLN、MUC1、PD-L1、PSMA和ROR1等，但大多尚處于臨床Ⅰ期研究階段。靶向CD47、EphA2、LunX和MAGE-A1的CAR-T也在臨床前研究中展現(xiàn)了對肺癌細胞的強大殺傷能力［46］。

NK細胞是除T細胞和B細胞之外的另一種具有殺傷腫瘤細胞能力的免疫細胞，利用基因工程技術對NK細胞進行改造的CAR-NK療法在近年來也受到了重視。與CAR-T相比，CAR-NK具有起效快、廣譜抗癌、不需要采用患者自體細胞，制備周期短且安全性好等優(yōu)勢。近幾年CAR-NK細胞在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤中也取得了重大進展［47-48］。

基于廣泛的臨床前研究，細胞免疫療法已成為一個令人鼓舞的癌癥治療先進研究領域，目前也正在進行多項臨床試驗評估 CAR-T/CAR-NK療法在人類癌癥中的臨床安全性和有效性，有望為腫瘤治療帶來新的突破。

2.2.2 溶瘤病毒

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一類可以選擇性地感染和殺死癌細胞，但不傷害正常細胞的天然或重組病毒［49］。到目前為止，全球已經(jīng)批準了4個OV藥物。雖然許多臨床前研究和臨床試驗已經(jīng)證明OV療法是一種有前途的癌癥治療方式。在安全性、效力、選擇性、給藥方法和生產(chǎn)等方面，OV療法已經(jīng)得到顯著改善，進一步明確了OV可以作為強有力的癌癥治療候選藥物。然而，OV作為單藥治療可能無法觸發(fā)完全的癌癥治療應答，因此聯(lián)合ICI或細胞免疫療法等策略是未來探索的方向。

2.2.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗［50］是指通過利用腫瘤細胞相關抗原，來激活體內針對癌癥的免疫系統(tǒng)，并產(chǎn)生特異性的免疫保護，根據(jù)效果可以分為預防性疫苗和治療性疫苗。由于腫瘤細胞具有高度的時間和空間異質性，而且存在復雜的免疫逃逸調控網(wǎng)絡，因此迄今研發(fā)的絕大多數(shù)腫瘤疫苗在人體中效果有限。但是我們相信隨著對腫瘤演化規(guī)律研究的深入，未來會出現(xiàn)更多優(yōu)秀的腫瘤疫苗。

3 總結與展望

目前晚期NSCLC患者的免疫治療已經(jīng)進入新的發(fā)展階段：①PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療成為驅動基因陰性晚期患者一線的標準方案；②PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療及化療模式也占有一席之地；③新的ICI正在不斷涌現(xiàn)，并逐步進入臨床，但目前主要以聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療為主；④ 腫瘤免疫治療雙/三特異性抗體成為未來發(fā)展的重點關注方向；⑤ 細胞免疫療法展現(xiàn)出良好的前景；⑥ 溶瘤病毒、腫瘤疫苗等其他免疫療法的研發(fā)方興未艾。

各種治療手段的發(fā)展也仍然面臨很多挑戰(zhàn)與困難：①通過生物標志物檢測來篩選獲益人群、闡明耐藥機制并探索克服策略、對不良反應進行有效管理是進一步提高PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療效率需要解決的難題；② 聯(lián)合劑量、模式的優(yōu)化則是推動PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療發(fā)展亟待解決的關鍵問題；③新型免疫檢查點分子的挖掘以及不同ICI聯(lián)合策略的探索是豐富以ICI為基礎的免疫治療方式的重要途徑；④ 提高藥物研發(fā)技術，引入更多特異性靶點，同時降低細胞因子風暴等可能的不良反應則是在研發(fā)腫瘤免疫多靶點特異性抗體時需要重點考慮的問題；⑤ 尋找有效的腫瘤抗原、克服實體瘤的物理和免疫屏障、降低免疫毒性以及縮短制備周期是未來發(fā)展細胞免疫療法的重點方向；⑥深入解析腫瘤生長演化規(guī)律則是促進溶瘤病毒和腫瘤疫苗發(fā)展的重要動力。

綜上所述，免疫治療的發(fā)展日新月異，同時也充滿機遇與挑戰(zhàn)，我們期待未來出現(xiàn)越來越多有效的治療方式，同時也期待精準化免疫治療時代的早日來臨。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。