利用GNRI評估老年射血分數(shù)保留型心衰患者的預(yù)后

何婷婷，王宇，畢夢婷，李佳正，王志榮，張卓琦

射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）占心力衰竭（心衰）的50%以上，且發(fā)病率呈上升趨勢[1]。HFpEF在病理生理機制上與射血分數(shù)減低型心衰（HFrEF）大相徑庭，目前缺乏有效的治療方法[2]。與HFrEF相比，HFpEF患者老年人及女性占比較高[3]，且具有更高的共病負擔(dān)[4]，易發(fā)生營養(yǎng)不良。有研究顯示，營養(yǎng)不良是慢性心衰患者預(yù)后不良的獨立危險因素，對心衰患者進行營養(yǎng)干預(yù)有助于改善預(yù)后[5]。因此早期評估HFpEF患者的營養(yǎng)狀態(tài)并及時對其進行營養(yǎng)干預(yù)至關(guān)重要。

目前對心衰患者使用哪種工具評估營養(yǎng)狀況尚未形成共識。體質(zhì)指數(shù)（BMI）、前白蛋白、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、總淋巴細胞計數(shù)等作為營養(yǎng)指標(biāo)，可以預(yù)測心衰患者的不良結(jié)局[6-10]，但單一參數(shù)易受體液潴留、感染與炎癥、肝腎功能損害、利尿劑及降脂藥物等因素的影響，因此不適合評估患者的精確營養(yǎng)狀況。而老年營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（GNRI）、營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)（PNI）和控制性營養(yǎng)評分（CONUT）等簡單方便的客觀營養(yǎng)評價工具，被廣泛應(yīng)用于評價老年與慢性病患者的營養(yǎng)狀況。既往有研究在一個大型、特征明確的門診心衰隊列中對比了以上3種工具后發(fā)現(xiàn)，GNRI在預(yù)測死亡風(fēng)險方面具有最大的增量價值[11]。因此，本研究選擇了GNRI作為營養(yǎng)篩查工具來評估老年HFpEF患者的營養(yǎng)狀況，并分析GNRI對全因死亡的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象及隨訪結(jié)局連續(xù)納入2018年8月至2019年8月期間于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的老年HFpEF患者，收集患者的臨床資料，以全因死亡作為終點事件，對患者電話隨訪至2021年8月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018[12]》中HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有心衰的癥狀和/或體征，左室射血分數(shù)（LVEF）≥50%，N末端腦鈉肽前體（NTproBNP）≥125 pg/ml并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大；②左室舒張功能異常；NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征；血液病或惡性腫瘤；甲狀腺功能亢進或減退等內(nèi)分泌疾病；活動性感染；肝腎功能不全；臨床資料不全。

1.2 研究指標(biāo)及分組通過電子病歷系統(tǒng)記錄患者的臨床資料?；颊叩纳砀摺Ⅲw重、生命體征及血液學(xué)指標(biāo)均于入院24 h內(nèi)測得。心臟彩超應(yīng)用Philips iE33超聲診斷儀，于住院期間病情穩(wěn)定后測得。采用YAMADA簡化公式計算GNRI：GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×BMI/22[13]。以GNRI≤98為存在營養(yǎng)不良風(fēng)險[14]，將患者分為高GNRI組（GNRI＞98）和低GNRI組（GNRI≤98）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以M（Q25，Q75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；定性資料采用頻數(shù)（百分比）表示，兩組間比較采用Pearson卡方檢驗。采用Kaplan-Meier生存分析曲線對比兩組患者的累積生存率，組間比較采用Log-rank檢驗。采用單因素COX回歸分析篩選全因死亡的危險因素，進一步對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)行多因素COX回歸分析，以逐步向前法篩選獨立預(yù)測因子。采用ROC曲線評估GNRI、BMI、白蛋白對全因死亡的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同GNRI分組基線資料比較與高GNRI組相比，低GNRI組患者具有以下臨床特征：年齡更大、NT-proBNP及血肌酐水平更高，BMI、血清白蛋白、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油、血鈉、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平更低，兩組間存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。而在住院時間、性別、血壓、心率、NYHA分級、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血尿素、尿酸、空腹血糖、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血鉀、心臟彩超指標(biāo)、病史及出院帶藥，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表1。

表1 高GNRI組與低GNRI組基線資料對比

2.2 不同GNRI分組的生存分析Kaplan-Meier生存分析曲線顯示，在29（24，32）個月的中位隨訪期間，低GNRI組患者的累積生存率低于高GNRI組，Log-rank檢驗提示組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），圖1。

圖1 不同GNRI分組發(fā)生全因死亡的Kaplan-Meier生存分析曲線

2.3 全因死亡的危險因素分析以是否發(fā)生全因死亡為終點指標(biāo)，將基線資料納入單因素COX回歸分析模型，結(jié)果顯示，年齡、GNRI、淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白、血尿素、NT-proBNP、三酰甘油、血鈉、ACEI/ARB是老年HFpEF患者發(fā)生全因死亡的危險因素（P＜0.05）。將以上單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進一步納入多因素COX回歸模型（由于GNRI由白蛋白和BMI聯(lián)合計算而來，存在共線性關(guān)系，故未納入白蛋白及BMI），采用逐步向前回歸法分析，結(jié)果顯示，校正混雜因素后，年齡、GNRI、NT-proBNP仍為老年HFpEF患者發(fā)生全因死亡的危險因素，表2。

表2 全因死亡的單因素及多因素COX回歸分析

2.4 GNRI、白蛋白、BMI對全因死亡的預(yù)測價值ROC曲線分析顯示，GNRI、白蛋白、BMI對老年HFpEF患者發(fā)生全因死亡的AUC分別為0.742（95%CI：0.669～0.815，P＜0.001）、0.693（95%CI：0.621～0.766，P＜0.001）、0.683（95%CI：0.606～0.759，P＜0.001），閾值分別為101.86、41.45g/L、24.23 kg/m2，敏感度分別為0.638、0.826、0.696，特異度分別為0.772、0.503、0.595，圖2。

圖2 GNRI、白蛋白及BMI預(yù)測全因死亡的ROC曲線

3 討論

營養(yǎng)不良常見于心衰患者，并與心衰的發(fā)病和死亡密切相關(guān)[15]。營養(yǎng)不良是指能量攝入不足、過量或比例異常，與機體的營養(yǎng)需求不協(xié)調(diào)，從而對機體細胞、組織、形態(tài)等造成不良影響的綜合征，包括蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良、微量元素營養(yǎng)不良等類型[16]。本研究中的營養(yǎng)不良均為能量攝入不足或消耗過高所致的蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良與心衰之間關(guān)系復(fù)雜：一方面，營養(yǎng)缺乏可能導(dǎo)致心肌細胞萎縮與纖維化，使左心室質(zhì)量和功能減退[17]，促進心衰的發(fā)生及發(fā)展。另一方面，心衰患者體液潴留所致的胃腸道水腫可引起厭食和吸收不良[18]；消化道形態(tài)和功能的改變會破壞腸壁的免疫屏障，觸發(fā)促炎細胞因子釋放，慢性炎癥和神經(jīng)激素的激活進而促進高分解代謝，使蛋白質(zhì)和脂肪組織分解，導(dǎo)致體重減輕和惡病質(zhì)[11,19]；心衰患者普遍高齡、服藥種類多以及患有其他共病[20]，也會增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險，在老年HFpEF患者尤為顯著?？傊?，心衰與營養(yǎng)不良之間形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患者的不良預(yù)后。

GNRI是根據(jù)營養(yǎng)風(fēng)險指數(shù)（NRI）為老年人制定的營養(yǎng)評價工具。NRI最初用于評估住院患者術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重程度和營養(yǎng)不良情況，計算公式為：NRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×目前體質(zhì)指數(shù)/平時體質(zhì)指數(shù)[21]。然而老年患者的平時體重難以獲取，Bouillanne等[14]根據(jù)Lorentz公式得出“理想體質(zhì)指數(shù)”并替換了NRI公式中的“平時體質(zhì)指數(shù)”，并將GNRI定義為可用于包括老年患者在內(nèi)的所有患者的營養(yǎng)指數(shù)。但Lorentz公式中理想體質(zhì)指數(shù)的計算依舊稍顯繁瑣，YAMADA等[13]將理想體質(zhì)指數(shù)直接設(shè)定為22 kg/m2，最終將GNRI公式簡化為：GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×BMI/22。經(jīng)過YAMADA對比，兩種計算方法結(jié)果相差不大。

研究顯示，GNRI預(yù)測老年HFpEF患者發(fā)生全因死亡的價值優(yōu)于白蛋白、BMI，與2021年國內(nèi)1篇針對住院心衰患者的研究結(jié)果一致[22]。心衰患者應(yīng)用利尿劑可減輕水腫，體重減輕會導(dǎo)致BMI下降，血液濃縮導(dǎo)致血清白蛋白濃度升高，考慮到二者之間的抵消作用，GNRI作為白蛋白和BMI的聯(lián)合指標(biāo)，可最大限度減少體液狀態(tài)的影響。既往有國外研究者對TOPCAT試驗美洲地區(qū)的HFpEF患者進行分析顯示，通過GNRI值評估的中重度營養(yǎng)不良風(fēng)險患者的主要復(fù)合心血管結(jié)局、心血管死亡、全因死亡、因任何原因住院和因非心血管原因住院的風(fēng)險高于無營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者[23]。目前國內(nèi)尚缺乏利用GNRI評估HFpEF患者預(yù)后的相關(guān)報道，因此對HFpEF患者進行研究，并發(fā)現(xiàn)低GNRI與老年HFpEF患者不良預(yù)后之間存在顯著相關(guān)性。本研究還發(fā)現(xiàn)，除GNRI外，年齡、NT-proBNP也是老年HFpEF患者發(fā)生全因死亡的獨立預(yù)測因子，與既往研究結(jié)果一致。

綜上所述，高齡，營養(yǎng)不良，NT-proBNP水平高的HFpEF患者預(yù)后更差。GNRI≤98的老年HFpEF患者存在營養(yǎng)不良風(fēng)險，其死亡風(fēng)險更大。GNRI是老年HFpEF發(fā)生全因死亡的獨立預(yù)測因子，且預(yù)測價值優(yōu)于白蛋白、BMI。但本研究為回顧性分析，樣本量較少，僅收集了入院時的基線資料，且缺乏非心衰老年人的健康對照組，存在一定局限，有待后續(xù)改進。