非瓣膜性心房顫動(dòng)合并腎功能不全患者應(yīng)用利伐沙班的安全性和有效性臨床觀察

許洪玲，肖軍，華寧，王洪葉

心房顫動(dòng)（房顫，AF）是臨床治療中最常見的心律失常，具有發(fā)病率高、致死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，其中高齡老人患病率達(dá)10%。非瓣膜性房顫（NVAF）引發(fā)腦卒中的概率是正常人的5倍。根據(jù)流行性病學(xué)調(diào)查顯示，房顫患者中約1/3伴有腎功能不全[1,2]。傳統(tǒng)抗凝治療方案是使用華法林，但治療期間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在目標(biāo)范圍的時(shí)間百分比（體TTR）僅30%。華法林的使用受到諸多限制（如阿司匹林可抑制華法林于血漿蛋白結(jié)合，頭孢哌酮可影響維生素K在腸道吸收，葡萄柚、芒果等可增強(qiáng)華法林的作用，而菠菜、鱷梨、豆奶等可減弱華法林的作用）。新型口服抗凝藥利伐沙班起效快，與藥物食物較少的相互作用，便于日常生活，高齡患者多伴隨腎功能不全[3]，因此合理的抗凝方案可減少卒中和大出血等事件的發(fā)生，本研究初步探討非瓣膜性房顫患者根據(jù)不同腎功能選擇合理利伐沙班劑量進(jìn)行抗凝治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年2月～2020年2月于解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科收治的非瓣膜性房顫合并腎功能不全患者80例作為研究對象，其中男性39例，女性41例，年齡65～90歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心房顫動(dòng)處理指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②CHA2DS2-VASc評分≥2分；③HAS-BLED評分≥2分；④合并腎功能不全；⑤無利伐沙班禁忌癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者處于腎衰竭期；②近1年內(nèi)患有急性冠脈綜合征（ACS）或行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）；③近半年內(nèi)發(fā)生過卒中致殘；④對實(shí)驗(yàn)藥物存在嚴(yán)重過敏現(xiàn)象；⑤未簽署知情同意書或患者存在精神類疾病。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法兩組患者治療時(shí)間均為6個(gè)月，入組前若使用抗板藥物，入組后停止使用，其他治療原疾病藥物繼續(xù)使用，根據(jù)患者腎功能受損程度的不同，輕度腎功能不全給予利伐沙班20 mg/d，中度腎功能不全給予利伐沙班15 mg/d（Bayer Pharma AG，國藥準(zhǔn)字J20180075）。

1.3 觀察指標(biāo)檢測兩組患者在治療前、治療后1個(gè)月、治療后3個(gè)月、治療后6個(gè)月時(shí)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA），比較治療前后內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、D-二聚體（D-D）及心腦血管疾病發(fā)生率、出血事件發(fā)生率和不良事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)以SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)、內(nèi)生肌酐清除率比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者除內(nèi)生肌酐清除率外其余指標(biāo)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 不同劑量利伐沙班對輕、中度腎功能不全患者凝血功能指標(biāo)的影響相比于治療前，輕、中度腎功能不全患者治療1、3、6個(gè)月后凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間延長（P＜0.05）。與治療1個(gè)月相比，治療3、6個(gè)月上述指標(biāo)均延長（P＜0.05）。與治療前相比，兩組患者PTA、Ccr、INR及D-D水平無明顯變化（P＞0.05）。與治療1個(gè)月相比，治療3個(gè)月和6個(gè)月PTA、Ccr無明顯改變（P＞0.05）。與治療1個(gè)月相比，輕度腎功能不全組治療3個(gè)月后INR、D-D水平比較有顯著差異（P＞0.05）。與治療1個(gè)月相比，中度腎功能不全組治療3個(gè)月、6個(gè)月后D-D水平比較有顯著差異（P＞0.05），表2。

表2 兩組患者指標(biāo)變化情況

2.3 利伐沙班應(yīng)用的不良事件發(fā)生率輕度腎功能不全和中度腎功能不全患者均未出現(xiàn)卒中和血栓栓塞事件，在半年隨訪中，僅中度腎功能不全患者出現(xiàn)1例牙齦輕微出血，中度腎功能不全患者出現(xiàn)2例輕微鼻粘膜出血，1例少量消化道出血，利伐沙班改為10 mg/d后癥狀緩解，兩組患者不良事件統(tǒng)計(jì)無差異（P＞0.05）。隨訪中輕度腎功能不全患者無重要器官出血和致死性出血發(fā)生，安全性較高，表3。

表3 兩組患者出血事件發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

利伐沙班是由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的一種新型口服抗凝藥，屬Xa因子抑制劑。基于ROCKET-AF三期臨床數(shù)據(jù)[5]，中國藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者預(yù)防卒中，直接作用于Xa因子，阻斷凝血瀑布中內(nèi)源性和外源性途徑，凝血酶的產(chǎn)生受到抑制，保證治療效果的同時(shí)還可保證正常凝血酶的生成[6]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示利伐沙班可顯著性降低卒中和體循環(huán)栓塞21%，同時(shí)可顯著降低顱內(nèi)出血、重要器官和致死性出血，具有良好的安全性。

腎功能不全可增加房顫患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)生肌酐清除率每降低10 ml/min，體循環(huán)栓塞和卒中風(fēng)險(xiǎn)的患病率可提高10%，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前房顫患者中約1/3伴有腎功能不全[7]，ROCKET-AF研究納入了2950例75歲以上中度腎功能不全患者，結(jié)果顯示利伐沙班與華法林的主要療效終點(diǎn)相當(dāng)，安全終點(diǎn)也相當(dāng)。Fordyce等[8]納入12612例患者就關(guān)于利伐沙班對腎功能不全患者的療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示利伐沙班組內(nèi)生肌酐清除率下降較華法林組更少。一項(xiàng)美國大型管理數(shù)據(jù)庫回顧性分析顯示[9]，相比于華法林，新型口服抗凝藥（包括利伐沙班、阿哌沙班等）對腎小球率過濾、肌酐水平等影響較少。RELOADED研究中5121例合并腎臟疾病患者，發(fā)現(xiàn)與華法林相比較，利伐沙班組腎臟疾病患者大出血風(fēng)險(xiǎn)總體下降37%。2016年FDA基于藥效和藥代動(dòng)力學(xué)研究修訂利伐沙班合并腎功能不全患者使用劑量，對于中、重度腎功能不全患者使用劑量為15 mg/d。近年來，利伐沙班獲得了國內(nèi)外指南的一致推薦，提示利伐沙班使用的安全性。

本次研究結(jié)果顯示，對于老年非瓣膜性房顫患者合并腎功能不全，給予不同劑量的利伐沙班，凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間均不同程度延長，體現(xiàn)了利伐沙班良好的抗凝效果，其中對凝血酶時(shí)間延長尤為顯著。綜上所述，利伐沙班對非瓣膜性房顫合并腎功能不全患者療效顯著且安全性高。