血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)指導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈介入治療策略中支架置入個(gè)數(shù)對(duì)冠心病患者預(yù)后的影響

李全，楊幫國(guó)，杜俁，曾勇

當(dāng)前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊叩难\(yùn)重建策略主要的依據(jù)是冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影的形態(tài)學(xué)，然而，基于冠脈造影判斷的病變解剖狹窄程度與病變本身的血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)性較差[1-3]。血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）能夠測(cè)量冠脈病變的血流動(dòng)力學(xué)變化。隨機(jī)對(duì)照研究和觀察性研究均證實(shí)，與單純冠脈造影指導(dǎo)的介入策略相比，F(xiàn)FR指導(dǎo)的冠脈介入治療可以避免不必要的支架置入，降低心血管不良事件的發(fā)生率[4-6]。其次，既往研究顯示冠心病患者支架置入個(gè)數(shù)越多，其長(zhǎng)期預(yù)后越差[7]；DEFER研究5年隨訪結(jié)果顯示FFR指導(dǎo)下經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）的患者的預(yù)后不如FFR≥0.75藥物治療的患者[8]，提示PCI本身對(duì)患者預(yù)后有不良的影響。然而，少有研究對(duì)FFR指導(dǎo)介入治療策略下的支架置入個(gè)數(shù)與患者預(yù)后之間的關(guān)系及其原因進(jìn)行分析，本研究擬篩選首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的FFR測(cè)量病例，在真實(shí)世界中回顧性觀察FFR指導(dǎo)冠脈介入治療策略中支架置入個(gè)數(shù)對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組本項(xiàng)研究是單中心的回顧性觀察性研究，研究連續(xù)入選所有2013年2月～2017年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行冠脈FFR測(cè)量的冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①至少有一支冠脈主要分支的原位病變進(jìn)行FFR檢測(cè)的冠脈患者；②所有行FFR檢測(cè)的血管均滿足以下條件：若FFR＞0.80行藥物治療；若FFR≤0.80行介入治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅非原位病變行FFR測(cè)量；②有冠脈旁路手術(shù)史或手術(shù)策略選擇行冠脈旁路手術(shù)的患者；③ FFR＞0.80行介入治療或FFR≤0.80且行藥物治療的患者；④僅介入治療后行FFR檢測(cè)的冠心病患者；⑤病程小于1周的急性心肌梗死患者；⑥非FFR測(cè)量血管行介入治療的患者；⑦資料缺失。所有患者都提供知情同意書。納入的冠心病患者根據(jù)植入支架數(shù)量分為三組：藥物治療組、單支架治療組和多支架治療組。

1.2 方法

1.2.1 冠脈造影、冠脈血流分?jǐn)?shù)檢測(cè)及治療策略在冠脈造影之前所有患者均按照常規(guī)服用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑。支架置入后P2Y12受體拮抗劑使用至少12個(gè)月，阿司匹林100 mg/d長(zhǎng)期使用，其他藥物治療方案根據(jù)患者的病情予以個(gè)體化治療。選擇性冠脈造影依照標(biāo)準(zhǔn)的治療程序進(jìn)行[9]，解剖狹窄程度由兩位熟練的冠心病介入術(shù)者共同評(píng)估決定，冠心病定義為至少一支主要的冠脈血管解剖直徑狹窄大于管腔的50%。

冠脈造影結(jié)束后由術(shù)者對(duì)靶病變血管進(jìn)行FFR檢測(cè)，應(yīng)用圣猶達(dá)公司的Radi Analtzer Xpress 數(shù)據(jù)分析儀和PressureWire TM壓力導(dǎo)絲進(jìn)行FFR測(cè)量。經(jīng)肘正中靜脈注射腺苷三磷酸（ATP）140～180 μg/（kg·min），實(shí)現(xiàn)最大充血狀態(tài)，記錄FFR值，通過(guò)回拉壓力導(dǎo)絲記錄冠脈內(nèi)壓力變化階差[10]，依據(jù)FFR結(jié)果予以相應(yīng)的靶病變介入治療，具體介入治療策略由醫(yī)患共同決定。

1.2.2 研究終點(diǎn)及隨訪主要研究終點(diǎn)是主要不良心腦血管事件的聯(lián)合終點(diǎn)（MACCE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再次血運(yùn)重建和卒中。次要研究終點(diǎn)包括非支架置入病變和支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件（包括死亡、心肌梗死、再次血運(yùn)重建）。我們根據(jù)既往文獻(xiàn)定義死亡、心肌梗死及再次血運(yùn)重建（包括介入治療或者冠脈搭橋）等其他終點(diǎn)事件[11]。患者納入研究后通過(guò)再次住院、門診或者電話進(jìn)行隨訪，所有的患者隨訪時(shí)間最短為1年，最長(zhǎng)為5年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，Kaplan-Meier生存曲線采用Graphpad Prism 8.02軟件完成。連續(xù)變量先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)），如符合正態(tài)分布，則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間差異假設(shè)檢驗(yàn)采用方差檢驗(yàn)；如連續(xù)變量不符合正態(tài)分布，則以中位數(shù)及四分位間距[M（Q1，Q3）]描述，組間差異的假設(shè)檢驗(yàn)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)（構(gòu)成比）描述，組間差異假設(shè)檢驗(yàn)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)（χ2檢驗(yàn)）。Kaplan-Meier法描述生存率，log rank檢驗(yàn)生存率差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用以計(jì)算組間人群的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）、95%CI及多因素校正分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的納入及其隨訪自2013年2月至2017年3月于北京安貞醫(yī)院行冠脈造影及FFR檢測(cè)的全部患者945例，其中287例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除，最終618例患者被納入研究進(jìn)行分析。根據(jù)研究方案，藥物治療391例（63.3%），單支架治療組137例（22.2%）、多支架治療組90例（14.6%）。共591例（95.6%）患者完成隨訪，中位隨訪時(shí)間為21.0（17.0～29.0）個(gè)月。失訪患者在各組分布相似，藥物治療組失訪19例（4.9%），單支架治療組失訪5例（3.6%），多支架治療組失訪3例（3.3%）。

2.2 各組基線資料比較臨床基線資料中，與藥物治療組、單支架治療組相比，多支架治療組的男性構(gòu)成比高（P=0.002）、糖尿病患病率高（P=0.040）及卒中發(fā)生率高（P=0.019），三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組間在年齡、BMI、高血壓、高脂血癥、陳舊性心肌梗死、左室射血分?jǐn)?shù)、低密度脂蛋白等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。手術(shù)相關(guān)基線資料中，多支架治療組患者的狹窄血管支數(shù)、狹窄病變總數(shù)、近段病變數(shù)、前降支（LAD）近段病變數(shù)、合并左主干病變數(shù)均顯著多于單支架治療組和藥物治療組（P＜0.001）。本研究中接受支架治療的患者平均植入（1.52±0.74）枚支架，平均支架長(zhǎng)度為（38.16±21.14）mm，其中50例（22%）患者植入小支架（直徑≤2.5 mm）。多支架治療組患者平均植入（2.30±0.61）枚支架，平均支架長(zhǎng)度為（58.38±18.98）mm，其中31例（34.4%）患者植入小支架；單支架治療組患者平均支架長(zhǎng)度為（24.88±7.69）mm，其中19例（13.9%）患者植入小支架；兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），表1。

表1 三組組間臨床和手術(shù)相關(guān)基線資料比較

2.3 臨床結(jié)果比較隨訪期間，40例患者出現(xiàn)了主要不良心腦血管事件，其中3例死亡，5例出現(xiàn)心肌梗死，31例行再次血運(yùn)重建治療，4例出現(xiàn)腦卒中；次要終點(diǎn)中22例發(fā)生非支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件，12例發(fā)生了支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件。

2.3.1 COX回歸分析如表2所示，COX單因素分析顯示多支架治療組的MACCE發(fā)生率與單支架治療組（P=0.017）和藥物治療組（P＜0.001）的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)多因素校正后結(jié)果一致，多支架治療組的MACCE發(fā)生率與單支架治療組（HR=0.400，95%CI：0.169～0.946，P=0.037）和藥物治療組（HR=0.374，95%CI：0.181～0.773，P=0.008）組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在次要終點(diǎn)事件發(fā)生率差異比較中，COX單因素分析顯示多支架治療組的非支架置入病變相關(guān)的心血管事件發(fā)生率與單支架治療組（P=0.020）和藥物治療組（P=0.047）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；經(jīng)多因素校正后，非支架置入相關(guān)病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率在三組間比較仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.038）。支架置入病變的心血管不良事件發(fā)生率，在多支架治療組與單支架治療組的組間比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 各研究終點(diǎn)單因素及多因素分析

2.3.2 Kaplan-Meier生存曲線Kaplan-Meier生存曲線顯示，多支架治療組的MACCE發(fā)生率與單支架治療組和藥物治療組組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（24.6% vs. 8.8% vs. 10.6%，P＜0.001），圖1。多支架治療組的非支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率與單支架治療組和藥物治療組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.8% vs. 1.0% vs. 7.5%，P=0.009），圖2；多支架治療組中支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率與單支架治療組無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.3% vs. 7.0%，P=0.425），圖3。

圖1 主要終點(diǎn)的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 非支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

本項(xiàng)回顧性觀察性研究分析了完全FFR指導(dǎo)的冠脈介入治療策略中置入不同支架個(gè)數(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示，多支架治療組MACCE發(fā)生率顯著高于單支架治療組和藥物治療組，其原因可能與多支架治療組患者的非支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率顯著高于單支架治療組和藥物治療組有關(guān)。

冠脈造影指導(dǎo)下介入治療策略是臨床常規(guī)的治療方式，然而，有研究顯示造影指導(dǎo)下的支架置入個(gè)數(shù)是冠心病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[7]。隨后眾多研究顯示，F(xiàn)FR指導(dǎo)的冠脈介入治療策略與造影指導(dǎo)的冠脈介入治療策略相比可以明顯減少支架的置入，顯著并持續(xù)降低心血管不良事件。對(duì)于無(wú)血流動(dòng)力學(xué)顯著改變的冠心病患者僅接受藥物治療亦有良好的長(zhǎng)期療效[5,6,12,13]。然而，DEFER研究同樣提示，無(wú)論FFR基線值是多少，PCI患者的心源性死亡和急性心肌梗死發(fā)生率較延遲PCI患者高[8]。但該項(xiàng)研究因樣本量的限制未能進(jìn)一步分析PCI本身特點(diǎn)對(duì)預(yù)后的影響。研究結(jié)果顯示，即使完全在FFR指導(dǎo)下的介入治療，多支架治療組MACCE發(fā)生率顯著高于單支架治療組和藥物治療組，其原因可能與多支架治療組患者的非支架置入病變相關(guān)的心血管不良事件發(fā)生率顯著高于單支架治療組和藥物治療組有關(guān)?？赡艿脑?yàn)?，有研究顯示無(wú)論冠脈是否存在阻塞性病變，隨著斑塊總負(fù)荷增加，心血管風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加[14]。本研究的基線資料顯示，多支架治療組中無(wú)論是病變血管數(shù)[（2.24±0.74）vs.（2.01±0.77）vs.（1.82±0.75）]，還是病變數(shù)[（4.23±1.74）vs.（3.53±1.93）vs.（2.99±1.83）]均明顯高于其它兩個(gè)治療組（P＜0.001），提示多支架組患者整體斑塊負(fù)荷明顯重于其他兩組患者，可能是導(dǎo)致該組患者遠(yuǎn)期預(yù)后差的可能原因。其次，復(fù)雜的病變通常合并更多的不穩(wěn)定斑塊，COMBINE（OCT-FFR）研究顯示，通過(guò)OCT評(píng)估，超過(guò)1/4的無(wú)心肌缺血的“低?！辈∽儯‵FR＞0.80）實(shí)際上為高危病變[15,16]，因而更易發(fā)生心血管事件。

本研究的局限性為：本研究為單中心的觀察性研究，納入樣本量有限，時(shí)間跨度比較大，且總的事件發(fā)生率較低，必然造成一定的偏倚；本研究未嚴(yán)格限定冠心病的疾病譜，可能增加了研究結(jié)果的影響因素，但卻反應(yīng)了FFR在真實(shí)世界中的臨床應(yīng)用；本研究中僅三分之一的患者植入支架，而植入3枚及以上支架的患者則更少，對(duì)于結(jié)果造成一定的影響，但這卻充分體現(xiàn)了FFR指導(dǎo)策略的優(yōu)勢(shì)，減少不必要的支架植入。