玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療白內(nèi)障合并DME患者的效果及其對(duì)房水中新生血管生長(zhǎng)因子的影響機(jī)制研究

張康杰 丁相奇 趙曉金 樸勇虎

·臨床論著·

玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療白內(nèi)障合并DME患者的效果及其對(duì)房水中新生血管生長(zhǎng)因子的影響機(jī)制研究

張康杰*丁相奇 趙曉金 樸勇虎

（鄭州市第二人民醫(yī)院白內(nèi)障三病區(qū)，河南 鄭州 450000）

探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療白內(nèi)障合并糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）患者的效果。選取我科2018年9月至2020年9月期間107白內(nèi)障合并DME患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組53例單純采用白內(nèi)障超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)，觀察組54例在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普，對(duì)比兩組患者視力改善率、最佳矯正視力（Best corrected visual acuity，BCVA）水平及眼壓、黃斑水腫程度、新生血管生長(zhǎng)因子。觀察組的視力改善率為92.59% 高于對(duì)照組的79.25%（P＜0.05），BCVA水平高于對(duì)照組，眼壓低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、胎盤生長(zhǎng)因子（Placental growth facto，PIGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic Fibroblast growth factor，bFGF）水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組的黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（Macular foveal retinal thickness，CMT）、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（Sub-macular foveal choroidal thickness，SFCT）的均低于對(duì)照（P＜0.05）。玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療可減輕白內(nèi)障合并DME患者的脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。

糖尿病性黃斑水腫；白內(nèi)障；康柏西普；超聲乳化

白內(nèi)障為晶狀體蛋白質(zhì)變性而發(fā)生渾濁，導(dǎo)致視物模糊。糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是由于糖尿病引起的黃斑中心細(xì)胞外液積聚導(dǎo)致的視網(wǎng)膜增厚，白內(nèi)障合并DME可嚴(yán)重影響患者的視覺功能[1]。

通常選擇白內(nèi)障超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)治療，該術(shù)的優(yōu)勢(shì)是切口小、組織創(chuàng)傷少，且恢復(fù)快，通過將晶狀體變形的物質(zhì)抽吸出來改善患者的視力，但部分患者存在手術(shù)導(dǎo)致的眼局部炎性介質(zhì)釋放增多，可加重術(shù)后黃斑水腫，使得患者術(shù)后的視力恢復(fù)效果較預(yù)期值差[2]。

康柏西普是抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的融合蛋白，有抑制病理性血管生成的作用，其聯(lián)合超聲乳化治療白內(nèi)障合并DME患者，可能會(huì)有效減輕黃斑區(qū)水腫，提高改善視力的效果。本研究將探討玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療白內(nèi)障合并DME患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬充分了解試驗(yàn)內(nèi)容后簽定知情同意書。選取我科2018年9月至2020年9月期間107白內(nèi)障合并DME患者做為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（53例）和觀察組（54例）。

其中對(duì)照組男32例，女21例，年齡（50-72）歲，平均年齡（61.37±7.90）歲；糖尿病病程（5-12）年，平均病程（8.36±1.78）年；眼部病變位側(cè)：左眼23例，右眼30例；病變類型：皮質(zhì)性白內(nèi)障16例，后囊下白內(nèi)障18例，核性白內(nèi)障19例；觀察組男31例，女23例，年齡（50-74）歲，平均年齡（62.42±7.82）歲；糖尿病病程（5-11）年，平均病程（8.58±1.60）年；眼部病變位側(cè)：左眼24例，右眼30例；病變類型：皮質(zhì)性白內(nèi)障20例，后囊下白內(nèi)障14例，核性白內(nèi)障20例。

上述性別、年齡、糖尿病病程、眼部病變位側(cè)等資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）白內(nèi)障合并DME[3]；（2）血糖水平穩(wěn)定；（3）無視神經(jīng)病變；（4）無合并先天性眼部疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）眼部手術(shù)史；（2）眼部外傷史；（3）青光眼、眼內(nèi)炎等眼部疾病史；（4）視網(wǎng)膜脫落。

1.2 方法

所有患者均接受控制血糖藥物治療。

對(duì)照組：?jiǎn)渭儾捎冒變?nèi)障超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)。在治療前3 d開始即使用抗菌滴眼液用于術(shù)后感染，手治療前30 min散瞳，治療前10 min行浸潤(rùn)麻醉，常規(guī)眼科治療前消毒，使用開瞼器開瞼，暴露術(shù)野。在鞏膜11點(diǎn)位置處行3.2 mm的板層切口，切口約為角膜厚度的一半，在板層下1.75處改變行刀方向，進(jìn)入前房，完成自閉式透明角膜隧道切口，在前方內(nèi)注射0.2 mL的粘彈劑，以15°前房穿刺刀在角膜3點(diǎn)位置處作輔助切口，行水分離、分層，超聲乳化晶狀體核，從12點(diǎn)位置向6點(diǎn)位置推進(jìn)，形成縱向夠潮，逐漸向深層次乳化，吸出核質(zhì)乳化和殘留晶體皮質(zhì)，拋光后囊膜，在晶狀體囊袋內(nèi)注入粘彈劑后植入折疊式房型人工晶體，調(diào)整位置，切口自閉。確認(rèn)前房的深度正常后，包扎術(shù)眼。

觀察組：在白對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射康柏西普，手術(shù)同對(duì)照組，術(shù)前5 d向眼內(nèi)注射抗菌藥物行抗感染治療，并向玻璃體腔注射康柏西普（成都康弘生物科技，10 mg?mL-1，S20130012），藥物注射前30 min需散瞳，沖洗消毒結(jié)膜囊及眼周后，于角膜后緣4 mm注射0.5 mg入康柏西普，以后每月每次向玻璃體腔給藥0.5mg。

兩組患者均觀察至治療后3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄兩組視力改善率、視力、眼壓、黃斑水腫程度。

（1）視力改善率：在治療后3個(gè)月測(cè)定患者的視力，患者視力達(dá)0.5-1.0則為視力改善。視力改善率=（視力改善眼數(shù)/總眼數(shù)）×100%。

（2）最佳矯正視力(BCVA)水平及眼壓：于患者治療前（注射康柏西普前）、治療后3個(gè)月，使用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)遠(yuǎn)視力表(Snellen 視力表)測(cè)定患者BCVA，以能看清眼底為下限。根據(jù)公式LogMAR=Log(1/小數(shù)視力)，將小數(shù)視力轉(zhuǎn)換成LogMAR視力。使用眼壓測(cè)定儀（NT-530）測(cè)量眼壓。

（3）黃斑水腫程度：于患者治療前（注射康柏西普前）、治療后3個(gè)月，使用黃斑光斷層掃描測(cè)定黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)、黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(SFCT)。

（4）新生血管生長(zhǎng)因子：于治療前（注射康柏西普前），治療后3個(gè)月，采集0.1 mL患者的房水標(biāo)本，應(yīng)用Elisa（試劑盒由普銳斯生物提供）檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、胎盤生長(zhǎng)因子(PIGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 視力改善率對(duì)比

觀察組的視力改善率為92.59%（50/54）高于對(duì)照組的79.25%（42/53）（=3.953，P=0.046）。

2.2 BCVA水平及眼壓對(duì)比

治療后3個(gè)月，觀察組的BCVA水平高于對(duì)照組，眼壓低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

2.3 黃斑水腫程度對(duì)比

治療后3個(gè)月，觀察組的CMT、SFCT的均低于對(duì)照（P＜0.05），見表3。

2.4 新生血管生長(zhǎng)因子對(duì)比

治療后3個(gè)月，觀察組的VEGF、PIGF、bFGF水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表1 兩組BCVA水平及眼壓對(duì)比（±SD）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

表3 兩組黃斑水腫程度對(duì)比（±SD，μm）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

表4 兩組新生血管生長(zhǎng)因子對(duì)比（±SD，pg·mL-1）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

3 討論

白內(nèi)障是因代謝異常、局部營(yíng)養(yǎng)障礙等原因?qū)е碌木铙w代謝紊亂，DMA是因血糖代謝紊亂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)病變，眼底黃斑區(qū)出現(xiàn)炎性反應(yīng)，液體滲入后形成水腫，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變[4]。白內(nèi)障合并DMA的的致盲風(fēng)險(xiǎn)更高，故因積極采取治療。

臨床常選擇超聲乳化人工晶狀體植入術(shù)治療白內(nèi)障合并DMA，可將晶狀體和皮質(zhì)擊碎為乳糜狀后吸出，再置入人工晶體，可一定改善患者的視力[5]。但因手術(shù)會(huì)導(dǎo)致眼局部釋放前列腺素等炎性介質(zhì)增多，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的通透性增加，以及血漿內(nèi)的蛋白成分以及其他成分滲出增多，聚集在黃斑區(qū)，繼而加重黃斑區(qū)水腫，影響手術(shù)恢復(fù)視力的效果[6]。已有研究證實(shí)，玻璃體內(nèi)的VEGF與黃斑水腫相關(guān)[7]，而康柏西普有抑制血管新生的作用，在玻璃腔內(nèi)注射康柏西普可能會(huì)有效緩解白內(nèi)障合并DMA患者的黃斑水腫程度，提高手術(shù)恢復(fù)視力的效果。

VEGF為促血管生長(zhǎng)因子，可加快眼部血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加視網(wǎng)膜新生血管量和血管通透性；PIGF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激病理性新生血管生成，并能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞增殖，增加血管滲漏；bFGF與VEGF有類似生物學(xué)功能，可促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管生成[8]。

本研究中，觀察組的視力改善率、BCVA高于對(duì)照組，眼壓、VEGF、PIGF、bFGF、CMT、SFCT水平低于對(duì)照組，說明玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療可減輕白內(nèi)障合并DME患者的脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。因白內(nèi)障合并DME患者的高血糖可引起眼部微血管損害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)受損導(dǎo)致組織缺氧，術(shù)后房水中的VEGF水平增高，可增加血管的通透性，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，可加速視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫；以及超聲乳化手術(shù)后眼內(nèi)前列腺素等炎癥介質(zhì)釋放增多，血－視網(wǎng)膜屏障及血－房水屏障被破壞，視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管通透性增加，血漿的多種成分滲出聚集在黃斑區(qū)[9]，導(dǎo)致黃斑區(qū)水腫，降低視力，CMT、SFCT升高。

康柏西普可競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合，進(jìn)而阻止VEGF家族受體的激活，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生。在超聲乳化手術(shù)前即向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，注射后可迅速穿透視網(wǎng)膜全層，抑制玻璃體內(nèi)VEGF的活性及表達(dá)，減輕或消退視網(wǎng)膜上的病理血管增生，還可使病理血管萎縮，減少黃斑區(qū)血管滲漏。再行超聲乳化手術(shù)治療，將渾濁的晶體和皮質(zhì)擊碎為糜狀，吸出乳化的核質(zhì)和晶體皮質(zhì)，并植入人工晶體，可使屈光介質(zhì)恢復(fù)透明，促進(jìn)視力恢復(fù)。術(shù)后向玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普，可降低眼部毛細(xì)血管通透性，減少血漿滲漏出蛋白質(zhì)以及非蛋白質(zhì)物質(zhì)，從而減輕患者黃斑水腫，衡眼部滲透壓，并抑制視網(wǎng)膜的增厚，有效改善患者視力。歐舟[10]認(rèn)為玻璃體內(nèi)注射康柏西普也有助于降低術(shù)中新生血管的剝離，減少對(duì)視神經(jīng)的破壞，并加快眼底的滲出液吸收，減輕黃斑水腫，支持本研究結(jié)果。

綜上所述，玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療可減輕白內(nèi)障合并DME患者的脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。本研究不足之處在于：本研究中無應(yīng)用藥物后的不良反應(yīng)、手術(shù)后的并發(fā)癥，以及DME的癥狀緩解時(shí)間等指標(biāo)，在未來的研究中可補(bǔ)充不良反應(yīng)、并發(fā)癥以及DME的癥狀緩解時(shí)間等指標(biāo)，以完善研究?jī)?nèi)容。

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Effect of intravitreal injection of Conbercept in the treatment of patients with cataract and DME and the mechanism of its effect on angiogenesis in aqueous humor

Zhang Kang-jie*, Ding Xiang-qi, Zhao Xiao-jin, Pu Yong-hu

(Cataract Third Ward, Zhengzhou Second People's Hospital, Zhengzhou 450000, China)

To investigate the effect of intravitreal injection of Conbercept in the treatment of patients with cataract and diabetic macular edema (DME).A total of 107 cataract patients with DME in our department from September 2018 to September 2020 were selected and divided into the control group and the observation group according to the random number table method. The control group 53 cases only underwent phacoemulsification and intraocular lens implantation. For observation group 54 cases were combined with intravitreal injection of Conbercept on the basis of the control group, and the visual acuity improvement rate, best corrected visual acuity (BCVA) level, intraocular pressure, macular edema degree, and neovascular growth factor were compared between the two groups.The visual acuity improvement rate of the observation group was 92.59% higher than that of the control group (P<0.05), the BCVA level was higher than that of the control group, and the intraocular pressure was lower than that of the control group (P<0.05). The vascular endothelial growth factor( VEGF) (P<0.05), placental growth factor (PIGF), and basic fibroblast growth factor (bFGF) levels of the observation group were lower than those of the control group (P<0.05). The observation group’s macular foveal retinal thickness (CMT) and sub-macular foveal choroidal thickness (SFCT) were lower than the control (P<0.05).Intravitreal injection of Conbercept can reduce choroidal vasodilation in patients with cataract and DME, reduce macular edema, lower intraocular pressure, and improve vision.

Diabetic macular edema; Cataract; Conbercept; Phacoemulsification.

張康杰，男，住院醫(yī)師，主要從事白內(nèi)障臨床工作，Email：jklcdsfs@163.com。

（2021-8-31）