復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療老年血管性癡呆患者的效果及對炎性細(xì)胞因子、BDNF、Lp-PLA2和SOD水平的影響

潘智 鄧江南 朱晶晶

(溫州市第七人民醫(yī)院精神科，浙江 溫州 325000)

血管性癡呆是老年人常見疾病，且發(fā)病率不斷增加，嚴(yán)重影響老年人日常生活〔1，2〕。血管性癡呆主要為腦組織缺血缺氧引起的神經(jīng)功能缺損和認(rèn)知功能障礙，其發(fā)生不僅表現(xiàn)為神經(jīng)元損傷，同時還面臨血管內(nèi)皮細(xì)胞異常及腦灌注損傷〔3～5〕。目前，關(guān)于血管性癡呆具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，在疾病早期及時發(fā)現(xiàn)和治療對逆轉(zhuǎn)病情變化，改善認(rèn)知功能及促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)方面具有重要意義〔6，7〕。本研究旨在探討復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療老年血管性癡呆患者的效果及對炎性細(xì)胞因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2和超氧化物歧化酶(SOD)水平的影響。

1 資料與方法

1.1對象與分組 選自2015年1月至2019年6月溫州市第七人民醫(yī)院老年血管性癡呆患者72例，以隨機(jī)表法分為研究組與對照組各36例。研究組男23例，女13例；年齡65～79歲，平均(72.15±4.23)歲；病程9個月至8年，平均(4.12±1.20)年；癡呆程度：輕度16例，中度20例；文化水平：初中及以下14例，高中及以上22例。對照組男24例，女12例；年齡67～78歲，平均(72.46±3.89)歲；病程7個月至9年，平均(4.25±1.18)年；癡呆程度：輕度15例，中度21例；文化水平；初中及以下15例，高中及以上21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》〔8〕關(guān)于血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者病情程度為輕中度；(2)入院前未行抗癡呆治療；(3)年齡≥65歲；(4)自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)交流困難或其他原因無法配合完成治療者；(2)合并顱腦其他器質(zhì)性疾病者；(3)患者存在神經(jīng)功能損害史；(4)重要臟器嚴(yán)重異常者；(5)合并其他可能引起認(rèn)知功能障礙疾病者；(6)過敏體質(zhì)者。兩組基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 兩組入院采取對癥治療，包括降壓、降糖、降脂、抗血小板聚集及糾正水電解質(zhì)紊亂等。對照組：服用鹽酸多奈哌齊片(生產(chǎn)單位：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：5 mg；國藥準(zhǔn)字：H20030472)5 mg/次，1次/d；研究組：在鹽酸多奈哌齊片基礎(chǔ)上服用復(fù)方海蛇膠囊(生產(chǎn)單位：浙江杭康藥業(yè)有限公司；規(guī)格：0.3 g；國藥準(zhǔn)字：Z20000130)3片/次，3次/d。兩組治療療程12 w。

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)〔9〕(1)顯效：患者簡易智能狀態(tài)評估(MMSE)量表評分增加≥30%；(2)有效：患者M(jìn)MSE評分增加10%～30%；(3)無效：患者M(jìn)MSE評分增加<10%?？傆行?顯效+有效。

1.4觀察指標(biāo) (1)觀察兩組MMSE評分、臨床癡呆量表(CDR)評分和日常生活能力(ADL)評分變化，其中MMSE評分總分30分，評分越高認(rèn)知功能越好；CDR評分越高說明癡呆程度越嚴(yán)重；ADL評分越高日常生活能力越好〔10〕。(2)觀察兩組細(xì)胞炎性因子變化，抽取靜脈血6 ml，以15 cm離心半徑，3 000 r/min離心10 min，采集血清，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-8水平。(3)觀察兩組血清BDNF、Lp-PLA2和SOD水平變化，抽取靜脈血6 ml，以15 cm離心半徑，3 000 r/min離心10 min，采集血清，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清BDNF、Lp-PLA2和SOD水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組總有效率比較 研究組總有效率(91.67%，顯效21例、有效12例、無效3例)高于對照組(66.67%，顯效13例、有效11例、無效12例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.821，P<0.05)。

2.2兩組治療前后MMSE評分、CDR評分和ADL評分比較 兩組治療12 w MMSE評分和ADL評分顯著高于治療前，而CDR評分顯著低于治療前(P<0.05)；且研究組MMSE評分和ADL評分顯著高于對照組，而CDR評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后MMSE評分、CDR評分和ADL評分比較分,n=36)

2.3兩組治療前后細(xì)胞炎性因子比較 兩組治療12 w血清hs-CRP、IL-1β和IL-8水平顯著低于治療前(P<0.05)；且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子比較

2.4兩組治療前后血清BDNF、Lp-PLA2和SOD水平比較 兩組治療12 w血清BDNF和Lp-PLA2水平顯著低于治療前，而SOD水平顯著高于治療前(P<0.05)；且研究組血清BDNF和Lp-PLA2水平顯著低于對照組，而SOD水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清BDNF、Lp-PLA2和SOD水平比較

3 討 論

血管性癡呆主要是由于各種腦血管疾病所致的一種獲得性智能損害綜合征，以執(zhí)行功能、注意力、記憶力及注意力等方面智能衰退為臨床主要表現(xiàn)〔11〕。目前，臨床上針對血管性癡呆尚無特效治療方法。鹽酸多奈哌齊片作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度選擇性，該藥物作用機(jī)制主要是可逆性抑制膽堿酯酶所致的乙酰膽堿水解，且提高受體部位乙酰膽堿的含量〔12〕。復(fù)方海蛇膠囊主要是由海蛇、海參、遠(yuǎn)志、石菖蒲等制成的一種中成藥，具有安神化痰、補(bǔ)腎寧心的功效〔13，14〕。藥理研究表明，復(fù)方海蛇膠囊具有改善微循環(huán)，降低血黏度，改善氧自由基代謝，減輕炎癥反應(yīng)作用；同時，復(fù)方海蛇膠囊可改善神經(jīng)元功能，降低腦組織谷氨酸含量，提高腦組織乙酰膽堿含量的作用〔15，16〕。本研究結(jié)果提示，老年血管性癡呆患者給予復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊可獲得良好效果，改善認(rèn)知功能，提高日常生活能力，提高臨床療效。

炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)與血管性癡呆發(fā)生、發(fā)展關(guān)系緊密〔17〕。血清hs-CRP作為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的一種重要因子，血管性癡呆患者多發(fā)生于腦卒中等疾病后，由于腦組織缺氧缺血狀態(tài)造成腦組織神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致炎癥因子大量聚集，引發(fā)血清hs-CRP水平升高〔18〕。IL-1β作為內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，研究表明，血管性癡呆患者血清IL-1β水平高于健康體檢者〔19〕。IL-8在單核細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中均可表達(dá)，且可促進(jìn)溶酶體及過氧化物在中性粒細(xì)胞中形成和釋放，從而趨化激活中性粒細(xì)胞。研究顯示，IL-8可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)皮舒張功能下降，血管的通透性改變，加重血管性癡呆患者病情〔20〕。本研究結(jié)果提示，老年血管性癡呆患者給予復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊可減輕炎性細(xì)胞反應(yīng)。

BDNF分泌下降會造成神經(jīng)元受損應(yīng)激加重，患者認(rèn)知行為、記憶和學(xué)習(xí)等大腦功能受到明顯影響〔21〕。Lp-PLA2能夠促進(jìn)蛋白酶及其相關(guān)細(xì)胞因子釋放，從而促使斑塊纖維帽的膠原基質(zhì)降解，加重腦組織微循環(huán)障礙，最終引起血管性癡呆的發(fā)生〔22〕。SOD是重要的一種抗氧化酶，其作用主要為高效清除機(jī)體內(nèi)氧自由基，腦缺氧缺血時，會導(dǎo)致體內(nèi)自由基生成過多，從而使得清除自由基的SOD消耗過多，導(dǎo)致SOD活性下降〔23〕。本研究結(jié)果提示，老年血管性癡呆患者給予復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊可降低血清BDNF和Lp-PLA2水平而提高SOD水平。

綜上，復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合多奈哌齊治療老年血管性癡呆患者效果明顯，且可減輕患者細(xì)胞炎性因子，下調(diào)血清BDNF和Lp-PLA2水平，上調(diào)血清SOD水平。