氨甲環(huán)酸在老年股骨頸骨折患者圍術(shù)期應(yīng)用的有效性和安全性

肖聰 張少云 李碧蓉 李紅嬌 汪楊瓊 陳鵬麗 姜義山

(綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院 四川省精神衛(wèi)生中心骨科，四川 綿陽(yáng) 621000)

股骨頸骨折是老年髖部骨折最常見(jiàn)的類(lèi)型之一〔1〕，其往往需要手術(shù)治療，而手術(shù)常常引起大量失血，導(dǎo)致貧血的發(fā)生和加重。術(shù)后貧血可導(dǎo)致患者器官功能損害，住院時(shí)間延長(zhǎng)，死亡率升高〔2〕。因貧血所致的輸血還可能增加過(guò)敏反應(yīng)和病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)〔3〕。因此，減少股骨頸骨折圍術(shù)期失血和輸血是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題。

氨甲環(huán)酸(TXA)是一種合成的賴(lài)氨酸類(lèi)似物，其可通過(guò)抑制纖溶達(dá)到減少失血的效果〔4〕。研究證實(shí)TXA能有效減少髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍術(shù)期的失血量，降低輸血率，且不增加術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔5～7〕。但對(duì)于因股骨頸骨折而行髖關(guān)節(jié)置換的患者研究較少。既往研究發(fā)現(xiàn)，股骨頸骨折患者行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)應(yīng)用TXA也可取得減少失血量、降低輸血率的效果，但研究多為回顧性研究，病例數(shù)較少，對(duì)于TXA的安全性結(jié)論不一致〔8～11〕。本研究旨在探討圍術(shù)期靜脈應(yīng)用TXA的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2019年10月因股骨頸骨折行手術(shù)治療的患者共80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 因單側(cè)股骨頸骨折選擇行關(guān)節(jié)置換術(shù)者；② 患者年齡≥60歲；③ 自愿參加臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)、依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 開(kāi)放性骨折、病理性骨折或陳舊性股骨頸骨折者；② 多發(fā)性創(chuàng)傷或骨折者；③ 明確對(duì)TXA過(guò)敏或有使用禁忌者；④ 手術(shù)前有輸血者；⑤ 既往合并深靜脈血栓形成或肺栓塞病史者；⑥ 肝腎及凝血功能異常者；⑦ 術(shù)前下肢靜脈彩超發(fā)現(xiàn)血栓形成者；⑧ 服用其他抗凝藥或阿司匹林停藥不足1 w者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2018-009)，研究方案在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)通過(guò)(注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800018110)。采用隨機(jī)法將所有患者分為T(mén)XA組和對(duì)照組，TXA組40例，于手術(shù)切皮前10 min靜脈滴注TXA(貝瑞寧，重慶，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20031101，100 ml∶1 g) 1 g，3 h后再次靜脈滴注TXA 1 g；對(duì)照組40例，于相同時(shí)間分別靜脈滴注100 ml生理鹽水。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2圍術(shù)期處理 所有患者手術(shù)由1位高年資醫(yī)師完成，根據(jù)患者選擇行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)或半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(HHA)。術(shù)日清晨采用1 000 ml平衡液擴(kuò)容，術(shù)前30 min預(yù)防性靜脈輸入抗生素，根據(jù)分組使用TXA或生理鹽水。麻醉方式采用全身麻醉，手術(shù)全程控制性降壓(平均動(dòng)脈壓70～80 mmHg)。采用髖關(guān)節(jié)后外側(cè)入路、非骨水泥髖關(guān)節(jié)假體完成手術(shù)。所有患者術(shù)中仔細(xì)操作、嚴(yán)格止血，縫合髖關(guān)節(jié)囊并關(guān)閉切口前安置引流管，術(shù)后48 h內(nèi)拔除引流管。所有患者術(shù)中未采用自體血回輸，術(shù)中及術(shù)后根據(jù)患者生命體征及血紅蛋白水平?jīng)Q定是否行異體輸血，當(dāng)患者血紅蛋白<70 g/L或70～100 g/L伴頭昏、面色蒼白、心悸等癥狀性貧血表現(xiàn)時(shí)由高年資醫(yī)生判斷是否給予輸血〔12〕。

根據(jù)《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》〔13〕指導(dǎo)抗凝用藥方案，入院后第2 d開(kāi)始采用低分子肝素(賽諾菲，美國(guó))抗凝治療，于術(shù)前12 h停用，根據(jù)切口引流情況于術(shù)后12 h再次開(kāi)始抗凝治療，以后每隔24 h按常規(guī)劑量使用至出院。出院后口服利伐沙班(拜耳，美國(guó))10 mg，1次/d，至術(shù)后10～14 d?；颊咴谑褂每鼓幬镞^(guò)程中如果發(fā)生出血傾向，則由主管醫(yī)生判斷是否應(yīng)該停藥。

表1 兩組一般資料比較

1.3數(shù)據(jù)收集 ①一般人口學(xué)資料：年齡、性別、身高、體重，根據(jù)身高、體重計(jì)算BMI；②術(shù)前并發(fā)癥情況，并進(jìn)行ASA分級(jí)評(píng)估；③入院時(shí)、術(shù)日清晨及術(shù)后1、3 d血紅蛋白水平，根據(jù)術(shù)日清晨與術(shù)后最低值之差算出血紅蛋白最大下降值；④入院時(shí)、術(shù)日清晨及術(shù)后1、3 d血細(xì)胞比容水平，根據(jù)術(shù)日清晨與術(shù)后最低值之差算出血細(xì)胞比容最大下降值，根據(jù)血細(xì)胞比容通過(guò)Gross方程〔14〕與Nadler方程〔15〕計(jì)算圍術(shù)期總失血量；⑤手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量，術(shù)中及術(shù)后輸血情況；⑥術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況：術(shù)后3 d復(fù)查下肢靜脈彩超評(píng)估血栓發(fā)生情況，隨訪患者至術(shù)后3個(gè)月觀察肺栓塞、傷口感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用PASS2011軟件(NCSS，美國(guó))完成樣本量計(jì)算，根據(jù)之前的研究結(jié)果〔8〕，股骨頸骨折行半髖關(guān)節(jié)置換患者術(shù)前靜脈輸入TXA 15 mg/kg，圍術(shù)期總失血量為488.54 ml，預(yù)設(shè)研究目標(biāo)為總失血量減少達(dá)200 ml以上，采取α為0.05，Power為0.80，計(jì)算每組樣本量應(yīng)不少于35例。采用SPSS24.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組圍術(shù)期血紅蛋白及血細(xì)胞比容水平比較 入院及術(shù)日清晨血紅蛋白及血細(xì)胞比容比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第1、3天TXA組血紅蛋白及血細(xì)胞比容明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TXA組血紅蛋白及血細(xì)胞比容最大下降值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)、失血量、輸血情況及并發(fā)癥情況比較 兩組手術(shù)時(shí)間、手術(shù)方式及術(shù)后住院日差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TXA組總失血量、術(shù)中失血量、術(shù)后引流量、輸血率及輸血量均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后3個(gè)月隨訪兩組下肢肌間靜脈血栓及深靜脈血栓形成情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。無(wú)患者發(fā)生肺栓塞或傷口感染情況。見(jiàn)表3。

表2 兩組圍術(shù)期血紅蛋白及血細(xì)胞比容水平比較

表3 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)、失血量、輸血情況及并發(fā)癥情況比較

3 討 論

老年股骨頸骨折患者常采用THA或HHA，手術(shù)造成的失血會(huì)導(dǎo)致或加重患者貧血，加之老年患者營(yíng)養(yǎng)水平差、造血功能減低，貧血相關(guān)的并發(fā)癥及隨之而來(lái)的輸血影響了患者術(shù)后康復(fù)，甚至延長(zhǎng)了住院時(shí)間、增加了術(shù)后并發(fā)癥和死亡的發(fā)生率。

關(guān)于TXA在股骨頸骨折圍術(shù)期應(yīng)用的有效性，目前已有較多研究報(bào)道。Lee等〔9〕在一項(xiàng)涉及271例因股骨頸骨折行HHA患者的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈滴注1 g TXA可降低術(shù)后第1天血紅蛋白下降>20 g/L的患者比例，并降低輸血率。Xie等〔8〕在類(lèi)似的研究中納入609例患者，其中289例于術(shù)前靜脈滴注 15 mg/kg TXA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較對(duì)照組，靜脈應(yīng)用TXA可降低患者的輸血率，由于失血量的減少，其術(shù)后第1、3天的血紅蛋白水平也相應(yīng)提高。然而，這些研究都是回顧性研究，論證等級(jí)較低。一項(xiàng)Meta分析納入了11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(892例患者)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在髖部骨折圍術(shù)期靜脈應(yīng)用TXA減少了326.64 ml(P<0.001)的總失血量，且顯著降低了輸血風(fēng)險(xiǎn)〔16〕。但研究中包含較多的股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者，因股骨頸骨折行手術(shù)治療的病例數(shù)相對(duì)較少。

由于靜脈應(yīng)用TXA的半衰期約為3 h〔4〕，本研究于術(shù)前及術(shù)后3 h 2次靜脈應(yīng)用1 g TXA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，總失血量減少了380.56 ml，輸血率降低了20%，術(shù)后第1、3天血紅蛋白水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。這與Watts等〔17〕研究結(jié)論一致，其在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中納入 138 例股骨頸骨折手術(shù)患者并隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在切皮前及關(guān)閉切口時(shí)分別靜脈滴注 15 mg/kg TXA，對(duì)照組在相同時(shí)間點(diǎn)給予等量生理鹽水。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論行HHA或THA，靜脈應(yīng)用TXA組術(shù)后第3天的總失血量降低達(dá) 300 ml，輸血率和輸血量也低于對(duì)照組。因此，靜脈應(yīng)用TXA可有效減少股骨頸骨折圍術(shù)期失血量，降低輸血率，并有利于提高術(shù)后血紅蛋白水平。

對(duì)于TXA應(yīng)用增加血栓風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂是阻礙其在創(chuàng)傷骨科廣泛應(yīng)用的主要原因。股骨頸骨折患者往往高齡且并發(fā)癥較多，再加上創(chuàng)傷后早期血管內(nèi)膜損傷，患肢制動(dòng)導(dǎo)致靜脈血流瘀滯，因而屬于TXA應(yīng)用的“高危”人群。然而，基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)，TXA僅在血栓形成部位抑制纖維蛋白溶解，對(duì)于全身血管并無(wú)影響〔18〕。盡管Zufferey等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)TXA的應(yīng)用可能增加了術(shù)后6 w的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)TXA的安全性表達(dá)了擔(dān)憂，但之后的回顧性研究〔8，9〕及前瞻性研究〔17〕均未發(fā)現(xiàn)增加的血栓事件發(fā)生率。本研究?jī)山M患者術(shù)后均常規(guī)進(jìn)行了下肢靜脈彩超檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組下肢肌間靜脈和深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是相當(dāng)?shù)?P>0.05)，在術(shù)后3個(gè)月的隨訪中均未發(fā)現(xiàn)肺栓塞等并發(fā)癥，這與Meta分析結(jié)果是一致的〔16〕。

然而，本研究仍存在以下不足之處：① 由于本研究為前瞻性研究，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)較為嚴(yán)格，因此，入選的病例數(shù)較少，納入更多的病例數(shù)將有利于得出更加可信的結(jié)果；② 本研究中股骨頸骨折患者均選擇THA或HHA，盡管組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)照組行THA患者數(shù)量相對(duì)較多，可能產(chǎn)生更多的術(shù)中失血，因而對(duì)結(jié)果造成偏倚；③ 患者術(shù)后隨訪時(shí)間較短，未能觀察到可能的不良事件，對(duì)于得出TXA安全性的結(jié)論證據(jù)尚顯不足。但是，由于TXA的半衰期僅約3 h，給藥后24 h時(shí)約80%藥物已經(jīng)排泄至體外，因此隨訪3個(gè)月對(duì)于觀察藥物不良反應(yīng)可能已經(jīng)足夠。

綜上，本研究通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年股骨頸骨折患者行關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期靜脈應(yīng)用TXA可減少失血量，降低輸血率，有利于提高術(shù)后血紅蛋白水平，且不增加術(shù)后血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而，通過(guò)本研究我們發(fā)現(xiàn)仍有以下問(wèn)題需進(jìn)一步探索：① 傷后早期的TXA應(yīng)用：本研究發(fā)現(xiàn)股骨頸骨折患者術(shù)前血紅蛋白水平較入院時(shí)平均降低約10 g/L，這與患者傷后骨折部位存在隱性失血有關(guān)〔19〕，而隱性失血與傷后纖維蛋白溶解增多密切相關(guān)，國(guó)際性CRASH-2研究已經(jīng)證實(shí)在傷后早期應(yīng)用TXA可減少急性失血并降低失血所致的死亡率，因此在髖部骨折傷后早期應(yīng)用TXA可能是減少失血的一大突破口〔20〕。②TXA用藥的最佳方案：目前報(bào)道的TXA在股骨頸骨折圍術(shù)期靜脈應(yīng)用方案各不相同，用藥時(shí)機(jī)、劑量、次數(shù)尚未達(dá)成共識(shí)，仍需更多的研究探索最佳的靜脈應(yīng)用方案。除此之外，探索其他用藥途徑如口服用藥、局部應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用的有效性也是研究的方向之一〔10〕。③ TXA在髖部骨折圍術(shù)期的拓展性應(yīng)用：探索TXA聯(lián)合其他圍術(shù)期血液管理措施，如鐵劑、促紅細(xì)胞生成素的聯(lián)合應(yīng)用糾正貧血〔12〕、控制性降壓、限制性輸血等，將有利于建立系統(tǒng)、規(guī)范的髖部骨折患者血液管理方案。