靶向+化療治療EGFR+TP53共變的老年肺腺癌患者的臨床療效及安全性

張馳 史清明 顧康生

(1安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥 230022；2安徽省胸科醫(yī)院腫瘤一科)

肺癌在我國具有較高的發(fā)病率及致死率，近幾年由于早期精準診斷及個體化治療，肺腺癌患者的預后及生存質(zhì)量明顯提高，特別是有表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突變的肺腺癌患者較為明顯〔1,2〕。但并非全部患者對靶向治療、化療治療產(chǎn)生同樣的反應〔3〕。隨著測序技術(shù)興起及快速發(fā)展，快速、高通量、全基因組檢測為肺腺癌患者診療及預后效果評估提供更多資料。據(jù)報道，與單一基因突變對比，多個基因突變會導致患者治療效果差，其中TP53尤為常見〔4〕。然而對于EGFR+TP53基因共突變對肺腺癌的影響尚不明確。本文擬探究靶向+化療治療EGFR+TP53共變的老年肺腺癌患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧2017年7月至2020年12月安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的94例老年肺腺癌患者的臨床資料，根據(jù)基因突變及治療方式分為A組(n=24，EGFR突變，靶向治療)、B組(n=20，EGFR+TP53共變，靶向治療)、C組(n=24，EGFR突變，化療+靶向治療)、D組(n=26，EGFR+TP53共變，化療+靶向治療)，一般資料中未吸煙定義：截至目前吸煙數(shù)≤100支。各組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組一般資料對比

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合關(guān)于國際抗癌聯(lián)盟第8版肺癌診斷及TNM分期標準〔5〕，TNM 分期為Ⅲa 期或Ⅳ期；②年齡60～88歲；③CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢樣本經(jīng)病理確診為肺腺癌；④入組前未接受過放療、化療、靶向治療；⑤預計生存>3個月；⑥無嚴重肺、肝、腎等基礎疾?。虎逧GFR 基因檢測結(jié)果顯示陽性；⑧CT 檢查存在可測量病灶；⑨美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2分。排除標準：①靶向、化療禁忌證；②合并其他原發(fā)性腫瘤疾病者；③由于消化性潰瘍、重癥感染而中斷服藥者；④肝腎功能異常；⑤臨床隨訪資料不齊全；⑥精神障礙或有明確精神藥物濫用史；⑦隨訪期間發(fā)現(xiàn)死于肺腺癌或相關(guān)并發(fā)癥以外的疾?。虎嗍гL或主動申請退出本研究，不能定期隨訪復查或依從性差者。

1.3治療方法 ?？颂婺?25 mg/次，3次/d；奧希替尼80 mg/次，1次/d；吉非替尼250 mg(1片)/d；厄洛替尼40 mg/d；阿法替尼 40 mg/d?；熕幬铮杭魉麨I使用推薦劑量為1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，1次/w，連續(xù)3 w?？ㄣK靜脈滴注，一次給藥法，每次300～400 mg/m2；培美曲塞500 mg/m2，第1天；順鉑75 mg/m2，第1天，每3 w 1次；多西他賽75 mg/m2，持續(xù)靜脈滴入1 h，第1天；奈達鉑75～80 mg/m2，靜脈滴注2 h。

靶向+化療〔6,7〕：化療方案包括培美曲塞+順鉑培美曲塞+卡鉑，培美曲塞，多西他賽，吉西他濱+卡鉑，培美曲賽+奈達伯。1個療程3 w，連續(xù)用藥3個療程后評估臨床治療效果。治療期間定期監(jiān)測全部病例的肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、腫瘤標志物、影像學情況。

靶向治療藥物：?？颂婺?商品名：凱美納)，規(guī)格：125 mg/片，批準文號：國藥準字H20110061，生產(chǎn)企業(yè)：浙江貝達藥業(yè)有限公司，125 mg/次，3次/d；奧希替尼(商品：泰瑞沙)，規(guī)格：80 mg/片，生產(chǎn)企業(yè)： AstraZeneca AB，80 mg/次，1次/d；吉非替尼有兩種，一種是商品名:易瑞沙，規(guī)格:每片250 mg，批號:1312121，阿斯利康(無錫)貿(mào)易有限公司生產(chǎn)；另一種商品名：易瑞可，規(guī)格250 mg/片，國藥準字：H20163465，生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥(海南)有限公司；厄洛替尼(商品名:特羅凱)，規(guī)格:每粒150 mg，批號:SH0059/B2130，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)；阿法替尼(商品名：吉泰瑞)，規(guī)格： 40 mg/片，生產(chǎn)企業(yè)：Boehringer Ingelheim International GmbH 。

化療藥物：吉西他濱(商品名：英擇)，國藥準字 H20113252國藥準字H20113286，規(guī)格1 g，生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥(海南)有限公司，生產(chǎn)企業(yè)： Lilly France S.A.；培美曲塞注射液有2種，一種商品名：賽珍，規(guī)格0.2 g，國藥準字H20103287，國藥準字H20060672，企業(yè)名稱：齊魯制藥有限公司；另一種商品名海玥，規(guī)格500 mg，國藥準字H20173301，企業(yè)名稱：四川匯宇制藥有限公司；卡鉑注射液(商品名：波貝)，規(guī)格10 ml/50 mg，國藥準字H20020181，企業(yè)名稱：齊魯制藥有限公司。

1.4近期療效評價

1.4.1用藥2個周期后療效評估 按照實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)〔8〕分為完全緩解(CR)：病灶完全消失，且有效維持4 w以上；部分緩解(PR)：病灶直徑總和縮小30%以上，且有效維持4 w以上；穩(wěn)定(SD)：病灶直徑總和介于PR與進展(PD)之間；PD：病灶面直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD，客觀緩解率(ORR)=CR+PR。

1.4.2安全性評價 安全性通過觀察患者在治療期間不良反應(白細胞減少、貧血、血小板減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、皮疹、腹瀉、口腔潰瘍)評估，參照美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標準(NCI-CTCAE)〔9〕4.0標準，分為 0 ～Ⅳ級。

1.5遠期療效評估〔10〕治療結(jié)束后，定期2個月到院復查相關(guān)指標，評估疾病進展情況。全部患者通過電話隨訪或定期來院隨訪，隨訪開始時間2017年8月，最短隨訪時間為20個月，隨訪至死亡或研究截止時間(2021年4月10日)。統(tǒng)計4組總生存期(OS)及無進展生存時間(PFS)。PFS指開始化療或靶向治療至疾病進展的時間間隔。OS指開始給予藥物到研究截止日期或死亡。

1.6統(tǒng)計學方法 應用SPSS25.0軟件進行方差分析、t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1各組近期療效比較 A組DCR、ORR明顯高于B組，明顯低于D組(P<0.05)，C、D組PR、DCR、ORR明顯高于B組(P<0.05)，C組與D組對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組近期療效對比〔n(%)〕

2.2遠期療效評價 A組PFS中位數(shù)、OS為14個月、19個月，B組分別為10個月、12個月，C組分別為12個月、14個月，D組分別為16個月、22個月。A組PFS、OS較B組長，D組較B組長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3安全性評價 4組均出現(xiàn)不同程度毒副反應，不良反應發(fā)生率組間對比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組發(fā)生不良反應20例(83.23%)，其中2例為4級，其余為1～3級；B組16例(80.00%)均為1～2級不良反應；C組23例(95.83%)均為1～3級，D組23例(88.46%)中3例為4級不良反應，其余為1～3級。經(jīng)對癥處理或暫停減量后，絕大多數(shù)患者的不良反應可控，耐受性良好。

3 討 論

肺腺癌早期無明顯臨床癥狀，常在胸部X線檢查時而確診，多表現(xiàn)為橢圓形或圓形腫塊，生長較慢，但部分患者仍可能出現(xiàn)在發(fā)病早期已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)階段臨床中對肺腺癌患者進行治療時，若患者為發(fā)病早期則可采用手術(shù)切除方案作為首選，而晚期患者則僅可通過放化療、靶向治療。據(jù)報道，EGFR突變晚期患者采用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療，有效延長無病生存期，安全有效〔11〕。然而臨床治療中，不是全部EGFR基因突變患者都能從EGFR-TKI治療中獲益，不可避免發(fā)生繼發(fā)性耐藥或原發(fā)性耐藥。據(jù)報道，20%～30%的EGFR基因突變患者產(chǎn)生原發(fā)性耐藥〔9〕。對于EGFR+TP53基因共突變對化療聯(lián)合靶向治療肺腺癌的影響尚不明確，進一步探究靶向+化療對EGFR+TP53基因共突變肺腺癌患者的臨床效果及安全性，能改善雙基因共變患者的預后，最可能提高生存質(zhì)量，延長生存期。

有研究表明〔12〕，靶向聯(lián)合化療治療EGFR突變肺癌患者取得顯著效果，延長生存時間，但其未能研究靶向聯(lián)合化療對雙基因突變肺腺癌患者的影響。本研究結(jié)果說明TP53對肺腺癌患者靶向治療有負向作用，EGFR+TP53雙共變時靶向結(jié)合化療更好，化療改變TP53負向的影響，提高靶向聯(lián)合化療治療效果。學者〔13〕探究一代EGFR-TKIs聯(lián)合化療對雙突變肺癌患者的臨床效果，張乾坤等〔14〕研究表明，EGFR+TP53雙共變對接受EGFR-TKI治療的肺腺癌患者療效產(chǎn)生影響，認為TP53基因突變與療效有關(guān)，所以TP53基因能夠預測接受EGFR-TKIs治療EGFR基因突變肺腺癌患者的臨床療效及預后。本研究結(jié)果與之相似。由此展望，化療聯(lián)合靶向治療在雙基因共變肺腺癌患者方面可能有比較好的作用。

綜上，TP53對肺腺癌患者靶向治療有負向作用，EGFR+TP53雙共變時靶向結(jié)合化療更好，而化療改變TP53負向的影響，提高靶向聯(lián)合化療治療效果，延長生存時間，安全性高。