序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對(duì)預(yù)防行機(jī)械通氣治療患兒撤機(jī)后譫妄及撤藥反應(yīng)的效果研究

楊文海 賴志君 李燕 馬可澤

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市兒童醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室，廣東東莞 523325）

兒童譫妄及撤藥反應(yīng)在兒童重癥監(jiān)護(hù)室（peadiatric intensive care unit，PICU）中有較高的發(fā)生率，兩者均可在停止機(jī)械通氣后出現(xiàn)，并且常難以區(qū)分。國內(nèi)外不同文獻(xiàn)報(bào)道兒童譫妄發(fā)生率波動(dòng)于4%～57%［1-4］，而國內(nèi)首個(gè)相關(guān)報(bào)道指出兒童譫妄發(fā)生率為24.4%［5］。兒童譫妄發(fā)病機(jī)制暫未明確，其發(fā)病相關(guān)高危因素包括PICU 環(huán)境、原發(fā)病（感染、休克、多臟器功能障礙等）、鎮(zhèn)靜藥物使用［6］、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物過快減停［7］等。鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持是PICU 患兒治療中極重要的一環(huán)，但兒童在鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物減停過程中可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)，國內(nèi)一研究指出行機(jī)械通氣治療的重癥患兒在規(guī)范減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物過程中出現(xiàn)撤藥反應(yīng)的發(fā)生率為41.1%［8］。索菲亞撤藥反應(yīng)觀察及兒童譫妄量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms‐Pediatric Delirium Scale，SOS‐PD）適用于≥3 月齡兒童，用于篩查兒童譫妄及撤藥反應(yīng)，對(duì)診斷兒童譫妄具有92.3%的總體敏感性和96.5%的特異性［9］，診斷撤藥反應(yīng)具有83%的敏感性及93%的特異性［10］。兒童譫妄及撤藥反應(yīng)發(fā)生可能增加患兒氣管導(dǎo)管內(nèi)脫、靜脈通路意外拔出等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及延長住院時(shí)間［11］，目前無有效方法預(yù)防PICU 兒童譫妄及撤藥反應(yīng)，本研究旨在探討行機(jī)械通氣治療的重癥患兒在撤機(jī)后序貫維持鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物對(duì)預(yù)防譫妄及撤藥反應(yīng)的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2019 年12 月至2021 年9 月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市兒童醫(yī)院PICU 住院并行機(jī)械通氣治療患兒61 例為研究對(duì)象，按撤機(jī)后是否接受序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療分為對(duì)照組（n=30）及觀察組（n=31）。所有納入研究患兒均依照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急救學(xué)組制定的《中國兒童重癥監(jiān)護(hù)病房鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療專家共識(shí)（2018 版）》［12］進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物選擇及劑量調(diào)整，機(jī)械通氣治療期間鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案為咪達(dá)唑侖［2～5 μg/(kg·min)］聯(lián)合芬太尼［2～5 μg/(kg·h)］持續(xù)靜脈泵入，對(duì)照組患兒在撤機(jī)后未給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持，觀察組患兒在撤機(jī)后序貫維持小劑量原有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物。所有患兒家屬均同意參加此研究，并簽署相關(guān)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用知情同意書。本研究已獲得廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（LL2022032501）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡3個(gè)月至16歲；（2）鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜及機(jī)械通氣時(shí)間≥5 d；（3）家屬知情并同意鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重顱腦損傷；（2）患有遺傳代謝性腦??；（3）既往診斷患有精神心理疾病；（4）應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻斷劑＞3 d；（5）合并癲癇持續(xù)狀態(tài)；（6）合并嚴(yán)重肝功能損害。

1.3 干預(yù)方案

兩組患兒在撤機(jī)前48 h 均按照《中國兒童重癥監(jiān)護(hù)病房鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療專家共識(shí)（2018版）》［12］進(jìn)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物劑量下調(diào)（每日藥物劑量下調(diào)幅度為20%～30%），撤機(jī)前咪達(dá)唑侖下調(diào)至1～2 μg/(kg·min)，芬太尼下調(diào)至0.5～1 μg/(kg·h)，對(duì)照組在撤機(jī)后停用持續(xù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，予最小化護(hù)理、避免燈光刺激、減少噪音刺激、玩具/電子產(chǎn)品轉(zhuǎn)移注意力等干預(yù)。觀察組在撤機(jī)后繼續(xù)維持靜脈給予芬太尼［0.5～1 μg/(kg·h)］及咪達(dá)唑侖［1～2 μg/(kg·min)］，余干預(yù)措施同對(duì)照組，持續(xù)時(shí)間48 h。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）記錄患兒撤機(jī)后24 h 及72 h 的Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜量表（Richmond Agitation‐Sedation Scale，RASS）評(píng)分，-1 分：沒有完全清醒，但可保持清醒＞10 s；0 分：平靜清醒；1 分：不安焦慮但身體只有輕微移動(dòng)；2 分：躁動(dòng)焦慮、肢體活動(dòng)激烈；3分：非常躁動(dòng)并試圖拔出胃管或靜脈通道；4分：具有攻擊行為［13］。（2）SOS‐PD量表分為索菲亞撤藥反應(yīng)觀察量表（Sophia Observation Withdrawal Symptoms Scale， SOS） 及 兒 童 譫 妄 量 表（Paediatric Delirium Scale，PD）2 部分，該量表含有22個(gè)條目，其中SOS量表?xiàng)l目為15條，PD量表?xiàng)l目為17條，兩者存在10個(gè)條目重復(fù)，觀察到相應(yīng)條目事件發(fā)生即可勾選為得1分，附加條目為家長是否認(rèn)為患兒認(rèn)知及行為異于入院前，通過SOS‐PD 量表記錄患兒撤機(jī)后24 h 及72 h 的撤藥反應(yīng)評(píng)分及譫妄評(píng)分。（3）當(dāng)附加條目選擇為“是”和/或患兒PD評(píng)分≥4分或存在幻覺的患兒，考慮存在譫妄可能，依據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版修訂版（diagnostic and statistical manual of mental disorders‐5，DSM‐5）［14］進(jìn)行診斷，分別統(tǒng)計(jì)兩組患兒中診斷為譫妄的病例數(shù)。（4）對(duì)于SOS評(píng)分≥4 分的患兒，考慮存在撤藥反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組患兒出現(xiàn)撤藥反應(yīng)的病例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料

兩組患兒性別、年齡、體重、小兒危重病例評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、咪達(dá)唑侖用量、芬太尼用量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒撤機(jī)后24 h及72 h各項(xiàng)評(píng)分情況

觀 察組撤機(jī)后24 h 及72 h 的SOS 評(píng)分、PD 評(píng)分、RASS評(píng)分均低于對(duì)照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患兒撤機(jī)后不同時(shí)間各項(xiàng)評(píng)分比較［M（P25，P75）］

2.3 兩組患兒撤機(jī)后24 h及72 h譫妄及撤藥反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患兒撤機(jī)后24 h 及72 h 譫妄發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組撤機(jī)后24 h及72 h 撤藥反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患兒撤機(jī)后不同時(shí)間譫妄及撤藥反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

兒童譫妄及撤藥反應(yīng)是PICU 醫(yī)師經(jīng)常面臨的問題，兩者均可在患兒機(jī)械通氣撤機(jī)后出現(xiàn)，鑒于PICU 的患兒年齡跨度大，大部分患兒缺乏有效的主觀感受表達(dá)能力，因此容易導(dǎo)致PICU 中出現(xiàn)的譫妄及撤藥反應(yīng)得不到及時(shí)的識(shí)別與處理。兒童譫妄及撤藥反應(yīng)的發(fā)生與鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用相關(guān)，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用是PICU 治療中的重要環(huán)節(jié)，必要的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是患兒順利進(jìn)行治療的保障［15］，但機(jī)械通氣期間的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物使用可能增加兒童譫妄及撤藥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，研究表明苯二氮卓類藥物可增加兒童譫妄發(fā)生率［16-17］，同時(shí)減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的過程可能出現(xiàn)撤藥反應(yīng)。目前同時(shí)用于評(píng)估撤藥反應(yīng)及兒童譫妄的評(píng)分量表僅有SOS‐PD 量表，國外研究已證明該量表對(duì)診斷兒童譫妄具有92.3%的總體敏感性和96.5%的特異性，診斷撤藥反應(yīng)具有83%的敏感性及93%的特異性，且該量表適用于≥3月齡兒童［9-10，18］。

本研究對(duì)比兩組患兒在撤機(jī)后24 h 及72 h 的SOS評(píng)分、PD評(píng)分及RASS評(píng)分之間的差異，探討撤機(jī)后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對(duì)兒童譫妄及撤藥反應(yīng)發(fā)生率的影響。結(jié)果顯示觀察組撤機(jī)后24 h 和72 h 譫妄發(fā)生率均低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果說明撤機(jī)后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜無法有效降低譫妄發(fā)生率，考慮兒童譫妄發(fā)生與原發(fā)病、PICU環(huán)境、疼痛刺激、約束管理、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物暴露等諸多因素相關(guān)，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物僅作為其中1項(xiàng)影響因素，僅對(duì)其進(jìn)行控制并不能有效降低兒童譫妄發(fā)生率。同時(shí)上述結(jié)果顯示本研究中絕大部分譫妄病例發(fā)生在撤機(jī)后24 h（12 例），而撤機(jī)后72 h的譫妄例數(shù)僅為4例，結(jié)合Meyburg等［18］報(bào)道32.2%兒童譫妄是短時(shí)發(fā)作、可在24 h內(nèi)緩解，考慮兒童譫妄可能具有急性發(fā)作及自行緩解等特點(diǎn)。

據(jù)報(bào)道PICU 患兒撤藥反應(yīng)發(fā)生率為45%～86%［8］，其發(fā)生與長時(shí)間維持鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物后的藥物減停相關(guān)，本研究中觀察組撤機(jī)后24 h 及72 h的撤藥反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究入組患兒治療期間均使用標(biāo)準(zhǔn)的推薦起始劑量、滴定式調(diào)整、規(guī)范維持及有序減藥方法，在此方法下對(duì)照組撤機(jī)后24 h 撤藥反應(yīng)發(fā)生率為47%，與國內(nèi)報(bào)道機(jī)械通氣患兒停用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物后出現(xiàn)撤藥反應(yīng)發(fā)生率41.1%相近［8］。而觀察組撤機(jī)后24 h 及72 h 撤藥反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，對(duì)此我們認(rèn)為序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可能對(duì)降低行機(jī)械通氣治療的重癥患兒撤機(jī)后撤藥反應(yīng)發(fā)生率具有積極作用。而兩組患兒撤機(jī)72 h的SOS 評(píng)分及撤藥反應(yīng)發(fā)生率均低于撤機(jī)后24 h，與Ista 等［19］應(yīng)用SOS 量表評(píng)估兒童撤藥反應(yīng)后所得結(jié)論相似，該研究結(jié)論中認(rèn)為SOS評(píng)分隨減停鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物時(shí)間延長而呈下降趨勢，并考慮該結(jié)果與重癥患兒體內(nèi)咪達(dá)唑侖、芬太尼代謝延遲相關(guān)。本研究中觀察組SOS評(píng)分低于對(duì)照組，該結(jié)果可能與序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物維持避免了患兒體內(nèi)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物血藥濃度快速下降相關(guān)。

同時(shí)本研究對(duì)比了兩組患兒RASS評(píng)分，結(jié)果顯示觀察組患兒RASS評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療減少了重癥患兒撤機(jī)后躁動(dòng)及煩躁的臨床癥狀，結(jié)合序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜可減少撤藥反應(yīng)發(fā)生率，我們認(rèn)為觀察組RASS評(píng)分較低可能與序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜減少了撤藥反應(yīng)相關(guān)。撤機(jī)后患兒清醒程度高于機(jī)械通氣期間，保持患兒處于較為安靜的狀態(tài)，減少其躁動(dòng)、煩躁的程度，對(duì)避免患兒出現(xiàn)拔出靜脈導(dǎo)管、胃管，掙扎所致皮膚破損等不良事件具有積極意義。

綜上所述，本研究結(jié)果表明重癥患兒撤機(jī)后序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物治療有助于降低撤藥反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)減少患兒過度煩躁及躁動(dòng)的臨床癥狀，但序貫鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜并不能有效降低重癥患兒撤機(jī)后72 h 內(nèi)譫妄發(fā)生率。因本研究收集SOS、PD 及RASS 評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)時(shí)間點(diǎn)為撤機(jī)后24 h 及72 h，未能完全覆蓋PICU 住院期間所有時(shí)間段，不排除納入研究患兒部分時(shí)間段存在被忽視的譫妄或撤藥反應(yīng)發(fā)生?？紤]作為單中心研究，本研究樣本量較小、統(tǒng)計(jì)效能有限，可能導(dǎo)致所得結(jié)果存在不穩(wěn)定性，需要在下一步研究中進(jìn)行更大樣本量研究以驗(yàn)證上述結(jié)論。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。